简要入排方案
经组织学确诊的恶性间皮瘤,无手术指征 && 既往未接受过系统性抗肿瘤治疗
入排标准
1 自愿参加临床研究;完全了解本研究并自愿签署知情同意书;愿意遵循并有能力完成所有试验程序;
2 男性或女性,年龄≥18岁;
3 经组织学确诊的恶性间皮瘤,无手术指征;
4 既往未接受过系统性抗肿瘤治疗(如果受试者既往接受新辅助或辅助化疗,末次治疗时间距复发时间需6个月以上);
5 有充足的器官功能,定义如下: 5.1) 血液系统(在开始研究药物治疗前14天内,未接受输血、粒细胞集落刺激因子或其他医学支持的情况下): a) 中性粒细胞计数(ANC)≥ 1.5 × 10^9/L; b) 血小板计数(PLT)≥ 100 × 10^9/L; c) 血红蛋白(Hb)≥ 90 g/L; 5.2) 肝功能: a) 总胆红素(TBIL)≤ 1.5 × 正常上限(ULN),肝转移受试者应 ≤ 2 × ULN,Gilbert病受试者应 ≤ 3 × ULN; b) 谷草转氨酶(AST)、谷丙转氨酶(ALT)≤ 2.5 × ULN(肝转移受试者可 ≤ 5 × ULN); c) 碱性磷酸酶(ALP)≤ 2.5 × ULN(骨转移受试者ALP ≤ 5 ); 5.3) 肾功能: a) 血清肌酐 ≤ 1.5 × ULN或肌酐清除率(CrCl) ≥ 50 ml/min且 ≤ 125 ml/min(Cockcroft-Gault公式:([140 - 年龄] × 体重 [kg] × [0.85,仅对于女性])/(72 × 肌酐 (mg/dL)));(肌酐单位换算:1 mg/dL = 88.4 μmol/L); b) 尿蛋白定性 ≤ 1+;如尿蛋白定性 ≥ 2+,则需进行24 h尿蛋白定量检查,如24 h尿蛋白定量 < 1 g,则可以接受; 5.4) 凝血功能:国际标准化比值(INR)、活化部分凝血活酶时间(APTT)应 ≤ 1.5 × ULN;肝转移受试者应 ≤ 2 × ULN;
6 美国东部肿瘤协作组(ECOG)体力状况(PS)评分为0 ~ 1;
7 预期生存期≥12 周;
8 至少有一个可测量病灶(恶性胸膜间皮瘤根据mRECIST 1.1版标准,其他部位恶性间皮瘤根据RECIST 1.1版标准); 不可接受将位于既往放疗区域的肿瘤病灶、仅有的骨转移或仅有的中枢神经系统转移作为可测量病灶;
9 所有受试者应在筛选期进行新鲜肿瘤病灶活检(不接受骨活检、细针穿刺活检及胸腹水样本;也不接受对仅有唯一靶病灶可供活检的受试者进行活检),以获得足够的合格肿瘤组织标本用于生物标志物(含PD-L1表达情况)分析; 如无法进行活检,受试者应提供距离开始研究治疗最近的(最长不超过24个月)经福尔马林固定-石蜡包埋(FFPE)处理的肿瘤样本(未染色切片,3 ~ 5 μm)用于的相应生物标志物分析; 如受试者因特殊原因无法提供符合上述要求的标本,经与申办方医学经理沟通后决定受试者是否可以参与筛选。
10 有生育能力的女性受试者开始研究治疗前7天内的血妊娠结果为阴性,且愿意从签署知情同意书起至末次用药结束后6个月内,保持禁欲或采取经医学认可的高效避孕措施(如宫内节育器、避孕套);
11 男性受试者愿意从签署知情同意书起至末次用药结束后6个月内,禁欲或采取经医学认可的高效避孕措施,且在此期间不捐献精子。
排除标准
1 严重过敏性疾病史、严重药物(含未上市的试验药物)过敏史或已知对本研究药物任何成分过敏;
2 具有临床症状的脑实质转移或脑膜转移,经研究者判断不适合入组;
3 具有重大出凝血障碍或其他明显出血风险证据: 3.1) 颅内出血或脊髓内出血病史; 3.2) 肿瘤病灶侵犯大血管且具有明显出血风险者; 3.3) 开始研究治疗前6个月内,发生过血栓形成或栓塞事件(无症状且无需治疗的肌间静脉血栓除外),或患有显著的血管疾病(如需手术修复的主动脉瘤); 3.4) 开始研究治疗前6个月内出现任何原因的临床显著的咯血或肿瘤出血; 3.5) 开始研究治疗前2周内,使用出于治疗目的的抗凝治疗(低分子量肝素除外); 3.6) 开始研究治疗前10天内,使用抗血小板药物治疗,如阿司匹林(> 325 mg/ 天)、氯吡格雷(> 75 mg/天)、双嘧达莫、噻氯匹定或西洛他唑等,或需要长期抗血小板治疗者;
4 在开始研究药物治疗前接受过以下治疗或药物: 4.1) 开始研究药物治疗前4周内接受过重要脏器外科手术(不包括穿刺活检)或出现过显著外伤或牙科侵入性操作(如种植牙),或需要在试验期间接受择期手术; 4.2) 开始研究药物治疗前14天内接受过姑息性放疗; 4.3) 开始研究药物治疗前6周内接受过免疫治疗、亚硝基脲、丝裂霉素C; 4.4) 开始研究药物治疗前14天内接受过全身免疫刺激剂治疗(如胸腺肽、干扰素-α [IFN-α]、白介素-2 [IL-2])或仍处于治疗药物的5个半衰期内(取二者中较长者); 4.5) 开始研究药物治疗前14天内接受过全身使用的糖皮质激素(强的松 > 10 mg/天或等价剂量的同类药物)或其他免疫抑制剂治疗;除外以下情况:培美曲塞用药前预处理;使用局部、眼部、关节腔内、鼻内和吸入型糖皮质激素治疗;短期使用糖皮质激素进行预防治疗(如预防造影剂过敏); 4.6) 开始研究药物治疗前4周内接种过减毒活疫苗; 4.7) 开始研究治疗前14天内接受过静脉使用广谱抗生素治疗;
5 患有活动性、或曾患过且有复发可能的自身免疫性疾病的受试者(如系统性红斑狼疮,类风湿性关节炎,血管炎等),除外临床稳定的自身免疫甲状腺病I型糖尿病受试者;
6 开始研究药物治疗前5年内,曾患有其他活动性恶性肿瘤,可进行局部治疗且已治愈的恶性肿瘤除外(如皮肤基底细胞或鳞状细胞癌、浅表性或非侵袭性膀胱癌、宫颈原位癌、乳腺导管内原位癌、甲状腺乳头状癌);
7 开始研究药物治疗前6个月内,出现以下情况: 7.1) 急性冠脉综合征、冠状动脉旁路移植术 、充血性心力衰竭、主动脉夹层、脑卒中或其他3级及以上心脑血管事件; 7.2) 经Fridericia法校正的QT间期(QTcF)均值,男性 > 450 ms,女性 > 470 ms; 7.3) 存在任何增加QTc延长风险或心律失常风险的因素,如心衰、低钾血症、先天性长QT综合症、或正在使用任何已知可延长QT间期的伴随药物; 7.4) 美国纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级 ≥ II级,或左室射血分数(LVEF) < 50%; 7.5) 存在严重的心脏节律或传导异常,如需要临床干预的室性心律失常、Ⅱ - Ⅲ度房室传导阻滞; 7.6) 肌钙蛋白I或T > 2.0 × ULN; 7.7) 使用心脏起搏器;
8 目前存在无法控制的胸腔、心包、腹腔积液,置管引流者也需排除;
9 开始研究治疗前,出现不明原因的发热 > 38.5°C(经研究者判断,因肿瘤原因导致的发热可以入组);
10 开始研究治疗前,存在: 10.1) 控制不佳的糖尿病(空腹血糖 ≥ 13.3 mmol/L) 10.2) 控制不佳的高血压(收缩压 ≥ 140 mmHg和/或舒张压 ≥ 90 mmHg); 10.3) 高血压危象或高血压脑病病史; 10.4) 开始研究药物治疗前6个月内,有腹瘘、气管食管瘘、胃肠穿孔或腹腔脓肿病史; 10.5) 开始研究药物治疗前7天内,进行了粗针穿刺活检或其他小手术,不包括血管输液装置的放置;
11 存在无法控制的肿瘤相关疼痛,需止痛药治疗者应在筛选时已有稳定的止痛治疗方案;无症状的转移性病灶,如其进一步生长可能会导致功能障碍或顽固性疼痛(如当前与脊髓压迫不相关的硬膜外转移),如适合,应在筛选前考虑局部治疗;
12 目前有明确的间质性肺病或非感染性肺炎,除外局部放疗所致的放射性肺炎;
13 存在活动性感染者;
14 有免疫缺陷病史,包括人类免疫缺陷病毒(HIV)抗体检测阳性;
15 梅毒抗体阳性;
16 HBsAg或者HBcAb阳性,且HBV-DNA > 500 IU/ ml或试验中心检测下限(仅当试验中心检测下限高于500 IU/ ml时); HCV抗体阳性且HCV-RNA高于试验中心检测下限(如本中心无法检测HCV-RNA,可接受外院结果,应提供相关报告); 允许纳入接受除干扰素外的预防性抗病毒治疗的受试者;
17 预期在试验期间需要接受任何其他形式的抗肿瘤药物治疗;
18 既往曾接受过异基因造血干细胞移植或器官移植者;
19 已知有酒精滥用、精神类药物滥用或吸毒史;
20 精神障碍者或依从性差者;
21 妊娠期或哺乳期女性;
22 经研究者判断,受试者基础病情可能会增加其接受研究药物治疗的风险,或是对于出现的毒性反应及AE的解释造成混淆的;
23 其他研究者认为不适合参加本试验的情况。
研究者信息
开展机构
吉林省肿瘤医院,哈尔滨医科大学附属肿瘤医院,中国医学科学院肿瘤医院,浙江省肿瘤医院,浙江省人民医院,重庆大学附属肿瘤医院,山东省肿瘤医院,河南省肿瘤医院,江苏省人民医院,中国人民解放军总医院,福建省肿瘤医院,河北医科大学第一医院,北京肿瘤医院,中山大学附属第一医院,辽宁省肿瘤医院,上海市肺科医院
患者权益
1.交通补助:每个探访150-200元/次; 2.采血补助:每个探访200元/次