米氮平

米氮平

艾度硫酸酯酶β注射液

本品主要成分为米氮平。

活性成份:艾度硫酸酯酶β。 辅料:磷酸氢二钠，磷酸二氢钠，氯化钠，聚山梨酯20，注射用水适量。

山西康宝生物制品股份有限公司

北海康成(北京)医药科技有限公司

国药准字H20080099

国药准字SJ20200022

本品用于抑郁症的发作。对症状如快感缺乏，精神运动性抑制，睡眠欠佳（早醒），以及体重减轻均有疗效。也可用于其它症状如：对事物丧失兴趣，自杀念头以及情绪波动（早上好，晚上差）。本药在用药1-2周后起效。

用于确诊的黏多糖贮积症Ⅱ型（MPS Ⅱ，亨特综合征）患者的酶替代治疗。本品尚未在38个月龄以下儿童中开展临床试验。

米氮平片： 1、口服，可随水吞服，不要咀嚼。 2、成人：治疗起始剂量为每日一次，每次15mg，而后逐步加大剂量以达最佳疗效，有效口服剂量通常为每天15-45mg。 3、有肝肾功能损伤的病人，米氮平的清除能力下降，因而这类病人用药时，应予以注意。米氮平的半衰期为20-40小时，因而用药可以一天一次，于睡觉前服下效果更佳。也可分服，早晚各一次。 4、病人应持续服药，最好在症状完全消失4-6个月后再停药。合适的剂量在2-4周内就会有显著疗效。如效果不明显，可将剂量增加，直至最大剂量，如加量后2-4周内仍无显著疗效，应立即停止用药。 米氮平口腔崩解片： 口服给药。药品在口中会迅速分解，无需随水吞服。 1、成人：有效剂量通常为每日15-45mg。治疗起始剂量应为15或30mg。米氮平在用药一至二周后起效。当服用药物适量时，二至四周应有疗效。若效果不够明显，可将剂量增加直至最大剂量。但若剂量增加二至四周后仍无作用，应停止使用该药。 2、肾功能损害患者：中重度肾功能损害（肌酐清除率＜40ml/min）患者对米氮平的清除率下降，当为这类患者开具本品处方时应考虑到这一点。 3、肝功能损害患者：肝功能损害患者对米氮平的清除率下降。当为这类患者开具本品处方时应考虑到这一点，特别是重度肝功能损害患者，因为对重度肝功能损害患者尚未进行过研究。 4、米氮平的清除半衰期为20-40小时，因此本品适于每日服用一次（最好在临睡前服用）。该药也可分次服用（如早晚各一次，夜间应服用较高剂量）。 5、患者应连续服药，应充分治疗至少6个月，以保证症状消失。 7、停药：推荐逐渐停药，以防止停药症状。

1.推荐剂量 Hunterase的推荐剂量方案为0.5mg/kg体重，每周一次静脉输注。Hunterase是一种静脉注射浓缩液，使用前须采用100 mL 0.9％氯化钠注射液稀释。每瓶Hunterase含2.0 mg/mL艾度硫酸酯酶β蛋白溶液(6.0 mg)，可抽取体积为3.0 mL,仅供一次性使用。 建议使用配备0.2微米(um)过滤器的输液器。 应在1-3小时内完成总体积输注。如果发生输液反应，患者可能需要延长输注时间，但是，输注时间不应超过8小时。在输注开始前15分钟内，初始输注速率应为8 mL/hr。如果输注的耐受性良好，可每15分钟增加8 mL/hr，以在规定时间内给予全部药液量。但是，输注速率不得超过100 mL/hr。如果发生输液反应，根据临床判断，可以减慢输注速率和/或暂停输注，或停止输注。Hunterase不应在输液管内与其他产品同时进行输注。 2.制备和给药说明 使用无菌技术，Hunterase应由专业医护人员进行制备和给药。 根据患者的体重和0.5mg/kg推荐剂量确定应给予的Hunterase总体积和所需药瓶数量。 患者体重(kg) x0.5 mg

1、超敏：对米氮平或本品任何辅料成分有超敏反应者禁用。 2、单胺氧化酶抑制剂：禁止将拟用于治疗精神疾病的单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）与本品合并使用或者在停用本品14天内的使用，因发生5-羟色胺综合征的风险升高。在拟用于治疗精神疾病的MAOIs停药后14天内同样禁用本品。 3、同样，禁止正在接受MAOIs如利奈唑胺或静脉应用亚甲蓝治疗的患者使用本品，因为发生5-羟色胺综合征的风险升高。

以下内容包括本品临床试验的不良反应、免疫原性、.上市 后不良反应以及同类药品的不良反应4个部分。 由于临床试验是在各种不同条件下进行的，因此观察到的某种药物临床试验中的不良反应发生率不能直接与其它药物临床试验中的不良反应发生率相比较，可能也不能反映临床实践中观察到的不良反应发生率。 1.本品临床试验中的不良反应 截至目前，本品进行了3项临床试验，每周一次接受Hunterase治疗的患者在临床试验期间发生的所有不良反应如下所述。 Ⅰ/Ⅱ期试验:_对31名6至35岁并患有MPSⅡ的男性患者进行了一项为期24周、单盲、活性药物对照的Hunterase 临床试验。31名患者均为既往接受过酶替代治疗的韩国人，所有受试者随机分配至三个试验组(Hunterase 0.5 mg/kg,每周一次: 10 例受试者; Hunterase 1.0 mg/kg，每周一次: 10例受试者；以及活性对照药Elaprase 0.5 mg/kg，每周一次: 11 例受试者)。该试验中，Hunterase的不良反应发生例数(发生率)分别为: 0.5 mg/kg组发生荨麻疹1例(10％)，瘙痒1例(10％)，病情

妊娠期 目前尚未在女性黏多糖贮积症Ⅱ 型患者中开展临床试验，尚不清楚对人体的潜在风险。因此除非有明确的必要性，否则妊娠期间不建议使用本品。 哺乳期 尚不清楚本品是否可经人乳汁分泌，本品应慎用于哺乳期女性。

本品用于抑郁症的发作。对症状如快感缺乏，精神运动性抑制，睡眠欠佳（早醒），以及体重减轻均有疗效。也可用于其它症状如：对事物丧失兴趣，自杀念头以及情绪波动（早上好，晚上差）。本药在用药1-2周后起效。

用于确诊的黏多糖贮积症Ⅱ型（MPS Ⅱ，亨特综合征）患者的酶替代治疗。本品尚未在38个月龄以下儿童中开展临床试验。

1、由于患抑郁症的患者常会表现出一些由疾病本身引起的症状，因此有时较难区分哪些症状是因疾病本身所致，哪些症状是因本品治疗所致。 2、在本品随机、安慰剂对照临床试验中，报道最常见的发生率超过5%的不良反应包括：嗜睡、镇静、口干、体重增加、食欲增加、头晕和疲乏。此外，根据在美国进行的对照临床试验结果，最常见的与本品使用有关（发生率为5%或以上）并且不同于安慰剂组患者发生率（本品治疗的发生率至少是安慰剂治疗的两倍）的不良事件有：嗜睡、食欲增加、体重增加和头晕。 3、所有在患者（包括非抑郁症患者）中进行的随机、安慰剂对照试验均对本品的不良反应进行了评价。荟萃分析（meta）包含了20个临床试验，计划的治疗持续期最长达12周，有1501名患者（134人年）接受最高60mg/天剂量米氮平的治疗，并有850名患者（79人年）接受安慰剂治疗。排除这些试验的扩展期以保持与安慰剂治疗的可比性。 4、表1为不良反应的分类发生率，在临床试验中，与安慰剂组比较，米氮平片治疗组中的不良反应率较高，且有统计学意义，并加入了自发报告的不良反应。自发报告中不良反应的频率是根据这些事件在临床试验中的报告率而定。在米氮平随机、安慰剂对照试验中未观察到的，而自发报告的不良反应频率归类为“频率不详”。 5、在临床试验的实验室评价中，观察到转氨酶和γ-谷氨酰转移酶的短暂升高（但是相关不良事件报告显示，与安慰剂相比无统计学差异）。 6、儿童人群：在儿童中进行的临床试验中经常观察到下列不良事件：体重增加、荨麻疹以及高甘油三酯血症。 7、在美国进行的每天服用剂量为5-60mg的米氮平片的短期安慰剂对照试验中，发生率≥1%且高于安慰剂组的不良事件见表2。 （1）包括至少1%的米氮平片治疗患者报告的事件，但下列事件除外，其在安慰剂组的发生率高于或等于米氮平片组：头痛、感染、疼痛、胸痛、心悸、心动过速、直立性低血压、恶心、消化不良、腹泻、胃肠胀气、失眠、神经质、性欲下降、肌张力过高、咽炎、鼻炎、流汗、弱视、耳鸣、味觉倒错。 （2）在美国进行的短期安慰剂对照试验结果： 导致中断治疗的不良反应 在美国进行的为期六周的临床对照试验中，453名服用米氮平片的患者中约有16%的患者因不良事件中断治疗，361名安慰剂治疗患者中约有7%的患者因不良反应而中断治疗。最常见（≥1%）的与中断治疗有关的且被认为与药物相关的不良事件（即造成的患者脱落率至少是安慰剂组两倍的事件）包括： 在美国进行的为期6周的米氮平片试验中，导致中断治疗的常见不良事件 （3）分析了在6周安慰剂对照试验中338名接受本品治疗患者和261名接受安慰剂治疗患者的心电图。米氮平治疗患者未观察到QTc≥500msec者，米氮平治疗组患者的QTc平均改变为+1.6msec，安慰剂治疗组患者的QTc平均改变为–3.1msec。米氮平组患者的心率平均增加3.4次/分钟，安慰剂用药患者心率平均增加0.8次/分钟。这些变化的临床意义不详。 （4）本品上市前评价中观察到的其他不良事件： 在上市前临床试验中，共有2796名患者多次服用了米氮平片，且治疗情况以及治疗持续时间变化很大，包括开放和双盲试验、无对照和对照试验、住院患者和门诊患者试验、固定剂量和剂量调整试验。临床研究者采用自己选择的术语报告与此治疗有关的不良事件。因此，如果不首先将相似类型的不良事件归纳入数量更少的标准化事件类别中，将不可能对出现不良事件个体所占的比例提供有意义的评估。 在下文中，采用标准不良反应词汇库标准编码（COSTART）术语对不良事件进行分类，其发生率代表了2796名患者在治疗期间发生至少一次不良事件比例。需要强调的是，尽管报告的事件是在本品治疗期间发生，但未必是本品造成的。不良事件发生率：常见为≥1%，偶见为1%-1‰，罕见为<1‰。 8、以下为上述表格中未列出的不良事件。具有临床重要性的事件还在【注意事项】中描述。 （1）全身：常见：不适、腹痛、急腹症；偶见：寒战、发热、面部水肿、溃疡、光敏反应、颈强直、颈部疼痛、腹胀；罕见：蜂窝组织炎、胸痛（胸骨下）。 （2）心血管系统：常见：高血压、血管舒张；偶见：心绞痛、心肌梗死、心动过缓、室性期外收缩、晕厥、偏头痛、低血压；罕见：房性心律失常、二联律、血管性头痛、肺栓塞、脑缺血、心脏扩大、静脉炎、左心功能衰竭。 （3）消化系统：常见：呕吐、厌食；偶见：嗳气、舌炎、胆囊炎、恶心和呕吐、牙龈出血、口腔炎、结肠炎、肝功能检查异常；罕见：舌变色、溃疡性口腔炎、唾液腺肥大、流涎增加、肠梗阻、胰腺炎、口疮性口腔炎、肝硬化、胃炎、胃肠炎、口腔念珠菌病、舌肿胀。 （4）内分泌系统：罕见：甲状腺肿、甲状腺功能减退。 （5）血液和淋巴系统：罕见：淋巴结病、白细胞减少症、瘀点、贫血、血小板减少症、淋巴细胞增多症、全血细胞减少症。 （6）代谢和营养异常：常见：口渴；偶见：脱水、体重减轻；罕见：痛风、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）升高、伤口愈合异常、酸性磷酸酶升高、丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高、糖尿病、低钠血症。 （7）肌肉骨骼系统：常见：肌无力、关节痛；偶见：关节炎、腱鞘炎；罕见：病理性骨折、骨质疏松性骨折、骨痛、肌炎、肌腱断裂、关节病、滑囊炎。 （8）神经系统：常见：感觉减退、情感淡漠、抑郁、运动功能减退、眩晕、颤搐、激越、焦虑、健忘、运动机能亢进、感觉异常；偶见：共济失调、谵妄、错觉、人格解体、运动障碍、锥体外系综合征、性欲增强、协调能力异常、构音障碍、幻觉、躁狂反应、神经官能症、肌张力障碍、敌对行为、反射增强、情绪不稳定、欣快症、偏执狂样反应；罕见：失语症、眼球震颤、静坐不能（精神运动性坐立不安）、木僵、痴呆、复视、药物依赖、麻痹、癫痫大发作、肌张力减退、肌阵挛、精神病性抑郁症、停药综合征、5－羟色胺综合征。 （9）呼吸系统：常见：咳嗽增多、鼻窦炎；偶见：鼻衄、支气管炎、哮喘、肺炎；罕见：窒息、喉炎、气胸、呃逆。 （10）皮肤：常见：瘙痒、皮疹；偶见：痤疮、剥脱性皮炎、皮肤干、单纯疱疹、脱发；罕见：荨麻疹、带状疱疹、皮肤增生、脂溢性皮炎、皮肤溃疡。 （11）特殊感觉：偶见：眼痛、调节异常、结膜炎、耳聋、角膜结膜炎、流泪障碍、青光眼、听觉过敏、耳痛；罕见：睑炎、部分暂时性耳聋、中耳炎、味觉丧失、嗅觉倒错。 （12）泌尿生殖系统：常见：泌尿道感染；偶见：肾结石、膀胱炎、排尿困难、尿失禁、尿潴留、阴道炎、血尿、乳房疼痛、闭经、痛经、白带、阳痿；罕见：多尿、尿道炎、子宫不规则出血、月经过多、异常射精、乳房充血、乳房增大、尿急。 9、本品上市后评价中观察到的其他不良事件： 报告自上市以来的不良事件，这些事件在时间上与米氮平治疗有关（不一定有因果关系），包括4例尖端扭转型室性心动过速，但是其中的3例有合并用药。所有患者均康复。 已有严重皮肤反应的病例报告，包括Stevens-Johnson综合征、大疱性皮炎、多形红斑和中毒性表皮坏死。

药理作用 黏多糖贮积症Ⅱ型(MPS Ⅱ，也称亨特综合征)是一种X染色体连锁隐性疾病，由溶酶体酶艾度糖醛酸-2-硫酸酯酶(IDS) 缺乏引起。MPS Ⅱ患者由于IDS缺乏或不足，糖胺聚糖(GAG)在多种细胞的溶酶体中逐渐积累，导致细胞充血、器官肿大、组织破坏及系统功能障碍。 艾度硫酸酯酶β可提供外源性IDS 供细胞溶酶体摄取，该酶寡糖链上的甘露糖-6-磷酸(M6P)可与细胞表面的M6P受体结合，进入细胞溶酶体分解代谢积累的GAG。 毒理研究 遗传毒性 尚未开展艾度硫酸酯酶β的遗传毒性试验。 生殖毒性 雄性大鼠每周2次静脉注射艾度硫酸酯酶β 5mg/kg (以体表面积计算,约为人体推荐周剂量的1.6 倍)，对雄性大鼠的生育力未见明显影响。尚未在雌性动物中开展艾度硫酸酯酶β的生殖毒性试验。 致癌性尚未开展艾度硫酸酯酶β的长期致癌性试验。

1、多数抗抑郁药使用时，均有骨髓抑制的现象，表现为粒性白血球减少和粒性白细胞缺乏症，此症状多发生在用药后的4-6周内，停药后多数可恢复正常。在米氮平的临床研究中极少数病人也曾出现这种可逆性白细胞缺乏症，因此医生在治疗过程中应注意，如病人有发热、咽喉痛、胃痛及其它感染症状时应停止用药，并作周围血象检查。 2、对以下病症患者，应注意用药剂量并定期作仔细检查： （1）癫痫病及器质性脑组织综合症：临床经验证明使用米氮平治疗极少会引起不良反应。 （2）肝肾功能不全者。 （3）有心血管疾病，如传导阻滞、心绞痛及近期发作的心肌梗塞。这类病症应采取常规预防措施并谨慎服用其它药物。 （4）低血压者。 3、和其它抗抑郁药一样，下列病人服用米氮平时应予以注意： （1）排尿困难如前列腺肥大者（尽管米氮平仅有微弱的抗胆碱能活性，使用时极少引起不良反应）。 （2）急性狭角性青光眼的眼内压升高（同样由于米氮平仅有微弱的抗胆碱能活性，情况很少发生）。 （3）糖尿病患者。 4、如病人出现黄疸应立即中止治疗。 5、此外，与其它抗抑郁药一样，下列情况也应加以注意： （1）用抗抑郁药物来治疗有精神分裂症及其它精神性病的患者，精神病症状有可能恶化，虚妄的念头也会加重。 （2）处于躁狂—抑郁阶段病人使用时，可能会引发躁狂症。 （3）考虑到病人有可能自杀，特别是治疗的初期，因而米氮平片的处方剂量应予以限制。 （4）虽然抗抑郁药物无致瘾性，但长期使用突然停药后，有可能导致恶心、头痛及不适。 6、对于抗抑郁药的不良反应，老年人通常更加敏感，但米氮平的临床实验中，未见老年组病人中表现出更多不良反应。然而这方面的临床经验还很有限。 7、服用本品可能影响注意力和反应性，因此，应避免从事需较高注意力和反应性要求的操作活动，如驾驶等。 8、孕妇及哺乳期妇女用药： （1）虽然动物实验显示米氮平无致畸胎的毒副作用，但妊娠时使用米氮平是否安全尚无足够的临床经验。因而除非特别需要再考虑使用。育龄期妇女在使用米氮平时，应采取有效的避孕措施。 （2）动物实验显示，米氮平在乳汁中只有很少的分泌，但对于人乳中是否有分泌，目前还没有准确的临床实验数据，因此哺乳期妇女不提倡使用。 9、儿童用药：尚不明确。 10、老年用药：推荐使用剂量与成人相同，如需加量，应在密切监控下进行，以达安全且满意的效果。 11、药物过量：过量的米氮平其临床安全性还未证实。毒性试验表明，使用过量的米氮平不会引起显著的心脏毒性。在临床实验中，服用过量的米氮平除了报告有中枢神经系统抑制并伴有方向迷失和镇静延长，还有高、低血压。对过量服药的病人应及时进行洗胃并给予相应的对症和支持治疗。

输液相关反应 Hunterase给药的患者可能发生输液相关反应。最常见的输液相关反应大多数为轻中度，包括皮肤反应(荨麻疹、皮疹、瘙痒)、发热、头痛、高血压和潮红。通过减慢输注速率、中断输注或给予药物(抗组胺药和/或皮质类固醇)可以治疗或改善输液相关反应。 速发过敏反应和超敏反应 在Hunterase临床试验及应用中尚未观察到危及生命的严重速发型过敏反应，但在输注Hunterase的同类药物期间观察到一-些患者发生危及生命的严重速发型过敏反应，反应包括呼吸窘迫、缺氧、低血压、惊厥发作和/或血管性水肿。由于可能发生输注期间严重速发型过敏反应，因此输注Hunterase时应准备好随时可用的适当医疗支持措施。如发生输注期间严重速发型过敏反应，则后续输注应在输注前或期间通过使用抗组胺药和/或皮质类固醇、减缓Hunterase输注速率和/或提前停用Hunterase (如果出现严重症状)进行管理。 与给药相关的急性呼吸系统并发症 呼吸功能受损或急性呼吸道疾病患者因输液反应而发生危及生命的并发症风险可能更高。 急性心肺功能衰竭风险 在Hunterase临床试验及上市应用中尚未发现急性心