注射用硼替佐米

【通用名称】： 注射用硼替佐米

【商用名称】： 注射用硼替佐米

【主要成份】： 活性成份：硼替佐米 化学名称：[（1R）-3-甲基-1-[[（2S）-1-氧-3-苯基-2-[（吡嗪羧基）氨基]丙基]氨基]丁 基]硼酸 分子式：C19H25BN4O4 分子量：384.24 辅料：甘露醇、氮气

【功能主治】： 多发性骨髓瘤

【用法用量】： 本品可采用下列给药方法: ●3-5秒静脉推注(浓度1mg/mL),或者 ●皮下(浓度2.5mg/mL) 由于每种给药途径的重溶浓度不同，因此计算给药体积时须仔细。 鞘内注射会导致死亡。 未经治疗的多发性骨髓瘤患者 本品在联合口服美法仑和口服泼尼松进行治疗时，于3~5秒内经静脉推注。每个疗程6 周（如表1所示），共9个疗程。在第1~4疗程内，每周给予本品2次（第1、4、8、11 、22、25、29和32天）。在第5~9疗程内，每周给予本品1次（第1、8、22和29天 ）。两次给药至少间隔72小时。 表1：未经治疗的多发性骨髓瘤患者的给药方案 本品与美法仑、泼尼松联合治疗的剂量调整 本品与美法仑、泼尼松联合治疗的任一疗程开始之前，患者应符合以下条件： ?血小板计数应≥70×109/L，ANC应≥1.0×109/L ?非血液学毒性应降至1级或基线水平 表2：本品与美法仑、泼尼松联合治疗的剂量调整 美法仑和泼尼松的有关信息请参见其说明书。 复发的多发性骨髓瘤患者和复发的套细胞淋巴瘤患者 单药 治疗推荐剂量 本品的推荐剂量为单次注射1.3mg/m2，每周注射2次，连续注射2周（即在第1、4、8 和11天注射）后停药10天（即从第12至第21天）。 3周为1个疗程，两次给药至少间隔72小时。 对于超过8个疗程的延续性治疗，可按标准方案给药。对于复发的多发性骨髓瘤患者， 也可以按每周1次给药、连续给药4周的维持方案（第1、8、15和22天），随后是13 天的休息期（第23至35天）。 剂量调整以及重新开始治疗 当发生任何3级非血液学毒性或任何4级血液学毒性（不包括下面讨论的神经病变）时，应 暂停本品治疗。一旦毒性症状得到缓解，可以重新开始本品的治疗，剂量减少25％（例如： 1.3mg/m2降低到1.0mg/m2；1.0mg/m2降低到0.7mg/m2）。如果患者发生与本品治疗有关的神 经性疼痛或周围感觉神经病变，建议按下表推荐的调整剂量进行治疗，主治医生应根据患者实 际病情选择合适的剂量调整方案。有因严重自主神经病变导致中断或停止治疗的报告。如果患 者本身患有严重的神经病变，只有权衡利弊后方可使用本品。 表3：当发生与本品治疗有关的神经性疼痛或者周围感觉或运动神经病变时推荐的剂量调整 未经治疗的套细胞淋巴瘤患者 本品与利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星和泼尼松联合用药的推荐剂量 本品剂量参见单药治疗部分。需治疗6个疗程，对于在第6个疗程首次记录缓解的患者，推 荐再接受2个疗程的治疗。 3周为1个疗程，在每个疗程的第1天静脉输注以下药物：利妥昔单抗375mg/m2、环磷酰 胺750mg/m2、多柔比星50mg/m2。在每个疗程的第1、2、3、4和5天口服泼尼松100 mg/m2。 未经治疗的套细胞淋巴瘤患者在治疗期间的剂量调整 每个疗程的第1天之前（第一疗程除外）： ?血小板计数应≥100×109/L且中性粒细胞绝对计数（ANC）应≥1.5×109/L ?血红蛋白应≥8g/dL（≥4.96mmol/L） ?非血液学毒性应已恢复到1级或基线水平 如果发生任何3级非血液学毒性或3级血液学毒性（不包括神经病变），必须暂停本品治疗 。 表4：未经治疗的套细胞淋巴瘤患者在治疗期间的剂量调整 利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星或泼尼松的有关信息请参见其说明书。 肝功能损伤患者 轻度肝功能损伤患者不需要调整起始剂量并应按推荐剂量治疗。中重度肝功能损伤患者使用 本品的起始剂量应降为0.7mg/m2，根据患者第一个周期的耐受性，随后的治疗剂量增加至 1.0mg/m2或进一步降至0.5mg/m2。 表5：肝功能损伤患者的推荐起始剂量调整表 肾功能损伤的患者 本品的药代动力学不受患者肾功能损伤程度的影响，故肾功能损伤的患者无需调整本品的剂 量。由于透析会降低本品的浓度，故应该在透析结束后再给予本品。 给药方法 本品须用生理盐水完全溶解后在3~5秒内通过中央静脉导管或外周静脉注射，随后使用注射 用0.9％氯化钠溶液冲洗。皮下给药时，应将重溶溶液注射到大腿(右侧或左侧)或腹部(右侧或 左侧)。多次皮下注射时应轮换使用不同注射部位。 如果皮下注射本品之后发生局部注射部位反应的话，/可采用较低浓度(用1mg/mL替代2.5 mg/mL)的本品溶液进行皮下给药，或者转为静脉注射。

【药品相互作用】： 硼替佐米是哺乳动物细胞中26S蛋白酶体糜蛋白酶样活性的可逆抑制剂。26S蛋白酶体是一 种大的蛋白质复合体，可降解被泛素化的蛋白质。泛素-蛋白酶体通道在调节特异蛋白在细胞 内的浓度中起到重要作用，以维持细胞内稳态。蛋白水解会影响细胞内多个信号级联反应，这 种对正常稳态机制的破坏会导致细胞的死亡。而对26S蛋白酶体的抑制可阻止这种靶向蛋白 水解。体外试验显示硼替佐米对多种类型的癌细胞具有细胞毒性。临床前肿瘤模型体内试验证 明硼替佐米能够延缓 包括多发性骨髓瘤在内的肿瘤生长。 体外试验、离体试验及动物模型数据表明，硼替佐米能够促进成骨细胞分化和增加其活性， 且抑制破骨细胞的功能。上述作用可以在使用本品治疗的罹患晚期溶骨性病变的多发性骨髓瘤 患者中观察到。 每周两次给予1mg/m2和1.3mg/m2剂量的硼替佐米后（每剂量水平n=12），对于全血中 20S蛋白酶体活性的最大抑制（相对于基线）出现在给药后5分钟。1mg/m2和1.3mg/m2剂 量对20S蛋白酶体有着大体相同的最大抑制。1mg/m2和1.3mg/m2给药剂量的最大抑制范围 分别是70％到84％和73％到83％。

【注意事项】： 应在有抗肿瘤药物使用经验的医生监督下使用，且应在使用本品的过程中频繁地监测全血细 胞计数（CBC）。本品为抗肿瘤药物，配制时应小心，戴手套操作以防皮肤接触。 硼替佐米曾有因不慎的鞘内注射而致死亡的病例报告。因此，硼替佐米仅用于静脉注射，严 禁鞘内注射。 总体上，硼替佐米单药治疗的安全性特点与联合美法仑和泼尼松的治疗方案观察到的相似。 ?周围神经病变 使用本品治疗可能会导致周围神经病变（PN），主要影响感觉神经，但是也有伴或不伴外周 感觉神经病的重度运动神经病的报告。 曾出现周围神经病变症状（脚或手有麻木、疼痛或灼烧感）或周围神经病变体征的患者在使 用硼替佐米治疗期间神经病变的症状（包括≥3级）可能加重。建议监测此类患者神经病变的 症状，如灼烧感、感觉过敏、感觉减退、感觉异常、不适感、神经性疼痛或乏力。在一项对比 硼替佐米静脉注射与皮下注射的III期试验中，皮下给药组2级及2级以上的周围神经病 变事件的发生率为24％，静脉给药组为41％（p=0.0124）。皮下组3级及3级以上的周围神 经病变的发生率为6％，而静注组为16％（p=0.0264）（表8）。因此在静脉注射与皮下注射 两组治疗反应率相当的基础上，从皮下给药开始治疗可使已有周围神经病变或周围神经病变高 危患者获益。 如果患者出现新的周围神经病变或其症状加重，可能需要调整本品的剂量、治疗方案或调整 为皮下给药途径。在一项硼替佐米对地塞米松单药治疗多发性骨髓瘤的III期试验中，随着 剂量的调整，有51％的2级及2级以上的周围神经病变患者报告周围神经病变有改善或消失 。在一项多发性骨髓瘤的II期试验中，因2级神经病变而退出或有3级及以上周围神经病 变的患者中有73％报告周围神经病变改善或消失。在套细胞淋巴瘤中尚未对周围神经病变的长 期转归进行过研究。 ?低血压 在单药治疗多发性骨髓瘤的II期和III期试验中，低血压（直立性或体位性及未特殊说明 的低血压）的发生率为11％至12％。此现象在整个治疗过程中均能观察到。如果已知患者有晕 厥的病史、服用能导致低血压的药物或者脱水，建议慎用本品。可以通过调整抗高血压药物、 补液或使用盐皮质类激素和/或拟交感神经药物治疗直立性或体位性低血压。 ?心脏疾病 有发生急性充血性心衰或恶化，和/或发生左心室射血分数降低的报告，其中包括无左心室射 血分数降低风险或危险系数极低患者的报告。应对存在此危险的患者或有心脏疾病的患者进行 密切监测。一项单药治疗多发性骨髓瘤的III期试验中，硼替佐米组突发心脏疾病的发生率 为15％，地塞米松组为13％。两组心力衰竭（急性肺水肿、心力衰竭、充血性心力衰竭、心源 性休克、肺水肿）的发生率相似，分别为5％和4％。有发生QT间期延长的个别案例，但并未 确立因果关系。 ?肝脏的不良事件 对于那些同时使用多种其它药物的患者和有严重基础疾病的患者有罕见的急性肝功能衰竭的 报告。其它的肝脏不良事件包括肝酶升高、高胆红素血症和肝炎。停止使用本品，上述改变可 能是可逆的。对这些患者再次给药的信息有限。 ?肺部疾病 曾有患者发生病因不明的急性弥漫性浸润性肺部疾病的报告，例如非感染性肺炎、间质性肺 炎、肺浸润性和急性呼吸窘迫综合症（ARDS）。上述事件中有些是致死性的。日本对上述事件 的报告比例较高。对于新出现的肺部疾病症状或症状恶化的患者，应迅速诊断并及时救治。 在一项临床试验中，2例复发的急性髓白血病患者在接受大剂量（每天2g/m2）的阿糖胞苷 持续输注合并柔红霉素和硼替佐米治疗的初期发生了ARDS而死亡。 有报告不伴有左心衰或严重肺疾病的患者出现与硼替佐米相关的肺动脉高压。出现新的心肺 疾病或加重，应迅速进行全面诊断评价。 ?可逆性后部脑病综合征（PRES） 硼替佐米治疗的患者曾报告出现PRES。PRES是一种罕见的、可逆的神经障碍，可表现为癫 痫发作、高血压、头痛、昏睡、意识模糊、失明以及其他视觉和神经障碍。脑成像，最好是 MRI（磁共振成像）可用于证实该诊断。出现PRES的患者应停用本品。曾有PRES史的患者 重新开始本品治疗的安全性尚不清楚。 ?实验室检查 在使用本品治疗期间应密切监测全血细胞计数。 ?血小板减少症/中性粒细胞减少症 本品可引起血小板减少症和中性粒细胞减少症，通常在每个疗程的第11天血小板降到最低值 ，在下一个疗程开始时恢复到基线水平。血小板计数降低和恢复这种周期性模式在对多发性骨 髓瘤和套细胞淋巴瘤的研究中保持一致，并且在任一给药方案中未观察到累积血小板减少症和 中性粒细胞减少症的现象。在每次给药前应对血小板计数进行监测。当血小板计数<25000/μL ，应停止治疗。已有与硼替佐米相关的胃肠或脑内出血的报告，此类患者应考虑输血和支持疗 法。在一项硼替佐米对比地塞米松的单药治疗多发性骨髓瘤的研究中，平均血小板计数最低值 约为基线的40％。血小板减少的严重程度与治疗前血小板计数的关系列于表16。地塞米松组 和硼替佐米组重要的出血事件的发生率（≥3级）相似，分别为5％和4％。 表16：在一项硼替佐米对比地塞米松的III期试验中血小板减少的严重程度与治疗前血小板计 数的关系 在既往未经治疗的套细胞淋巴瘤患者中进行了一项硼替佐米与利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比 星和泼尼松（VcR-CAP）联合治疗研究，结果显示VcR-CAP组≥4级血小板减少症不良事件的 发生率为32％，而利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松（R-CHOP）组则为 2％。VcR-CAP组和R-CHOP组≥3级出血不良事件的发生率分别为1.7％（4例患者）和1.2％ （3例患者）。 两组中均无患者因出血事件而死亡。VcR-CAP组中无中枢神经系统（CNS）出血事件，而R- CHOP组中有1例CNS出血事件。VcR-CAP组和R-CHOP组中分别有23％和3％的患者进行了 血小板输注。 VcR-CAP组和R-CHOP组≥4级中性粒细胞减少症的发生率分别为70％和52％，VcR-CAP组 和R-CHOP组≥4级发热性中性粒细胞减少症的发生率分别为5％和6％。两组中分别有78％和 61％的患者接受了集落刺激因子支持性治疗。 ?胃肠道不良事件 使用本品治疗可能引起恶心、腹泻、便秘和呕吐，有时需要使用止吐药和止泻药治疗。如果 患者脱水，应补充体液和电解质。因为患者接受本品治疗可能引起呕吐和/或腹泻，应告知患 者采取适当的措施以避免脱水。应告知患者如果出现眩晕、轻度头痛或昏迷应咨询医生。 ?肿瘤溶解综合征 因为本品是细胞毒性药物，并且可以快速杀死恶性细胞，可能引起肿瘤溶解综合征的并发症。 在治疗前处于高肿瘤负荷的患者具有肿瘤溶解综合征的风险。应密切监测此类患者并采取适当 的预防措施。 ?肝功能损伤的患者 本品通过肝酶代谢，在中重度肝功能损伤患者体内的暴露会增加。此类患者在使用本品治疗 时应降低起始剂量并应严密监测其毒性。 ?对驾驶及操作机械能力的影响 本品会引起疲劳、头晕、昏晕或视力模糊。故出现上述症状的患者，不建议驾驶及操作机械。 ?请置于儿童不易拿到处。

【不良反应】： 对硼替佐米、硼或者甘露醇过敏的患者禁用。