盐酸伊立替康注射液

【通用名称】： 盐酸伊立替康注射液

【商用名称】： 盐酸伊立替康注射液

【主要成份】： 本品主要成份及其化学名称为：盐酸伊立替康，4S-4，11-二乙基-4-羟基-9[（4-哌啶基哌啶）羰基]-1H吡喃[3’,4’:6,7]吲哚嗪[1,2-b]喹啉-3,14(4H,12H)-二酮盐酸盐 化学结构式： 分子式：C33H39ClN4O6 分子量：623.15 辅料名称：山梨醇，乳酸和注射用水，溶液的PH值用氢氧化钠调到3.5。

【功能主治】： 本品适用于晚期大肠癌患者的治疗：

【用法用量】： 推荐预防性给予患者止吐药。当患者出现胆碱能综合症时要考虑预防性或治疗性地给予阿托品治疗（参见注意事项）。 联合用药 剂量方案 盐酸伊立替康与5-FU（5-氟尿嘧啶）和LV（亚叶酸钙）联用 两周用药方案 盐酸伊立替康180mg/m2静脉滴注30~90分钟，第1天；LV400mg/m2应该在盐酸伊立替康输注后立即给予，滴注时间相同，之后再立即给予5-FU，第1天和第2天；5-FU400mg/m2静脉推注，然后600mg/m2持续静脉输注22小时，第1天和第2天。每2周重复。 盐酸伊立替康180mg/m2静脉滴注30~90分钟，第1天；LV400mg/m2应该在盐酸伊立替康输注后立即给予，滴注时间相同，第1天；5-FU400mg/m2静脉推注，第1天，然后1,200mg/m2/d×2天持续静脉输注（总量2,400mg/m2,输注46~48小时）。每2周重复。 剂量调整 每次治疗之前都要仔细地监测和评估患者出现的毒性反应，特别是在治疗的第一周期。盐酸伊立替康和5-FU的剂量应该根据患者个体对治疗的耐受情况而进行调整。表1为联合用药时推荐的剂量调整方案。所有的剂量调整都应该以先前出现的最严重的毒性反应为依据。患者只有在不使用止泻药的情况下至少24小时内不再腹泻（恢复到治疗前的肠功能状态）才能开始下一疗程的治疗。 当毒性作用恢复至NCI1级或更低，粒细胞计数恢复至≥1.5x109/L，血小板计数恢复至100x109/L以及治疗相关腹泻完全解决之后才能开始下一个新的治疗周期。治疗应被延迟1－2周以帮助相关的毒性反应的恢复。如果延迟2周后患者仍不能恢复，应该考虑停止化疗。如果未发生不可耐受的毒性反应，那么只要患者能继续有临床获益，则应继续以后的盐酸伊立替康/5-FU/LV方案治疗。 表1盐酸伊立替康/5-FU/LV联合治疗周期中和在下一疗程开始时盐酸伊立替康的推荐剂量调整方法 a基于NCICTC(version2.0)标准评估不良事件的严重性，参见http://ctep.info.nih.gov/CTC3/default.htm b相对于先前化疗周期中使用的起始剂量。 c对于粘膜炎/口腔炎只要减少5-FU剂量，不需减少盐酸伊立替康剂量。 单药治疗 剂量方案 本品应该静脉给药，滴注时间大于90分钟（参见输注液的准备），如表2所推荐的每周或每3周一次给药方案 a随后的剂量可被调高至150mg/m2或减低至50mg/m2，根据患者个体耐受情况以25例50mg/m2的水平递减。 b随后的剂量可被调整至200mg/m2，根据患者个体耐受情况以50mg/m2的水平递减。 c参见表4. 患者有以下任一情况者，可考虑盐酸伊立替康的起始剂量减少1个剂量等级：年龄大于65岁、曾接受盆腔/腹部放疗、体力状态2分或胆红素水平中度升高（17-34μmol/L)。 有肝功能损害的患者（单药治疗） 肝功能异常的患者，推荐以下起始剂量： a在胆红素>3.0xIULN的患者中，盐酸伊立替康每3周一次给药方案的安全性和药代动力学尚不明确。而且该方案不推荐在这类患者中使用。 有肾功能损害的患者（单药治疗） 目前没有对肾功能损害患者进行临床研究。因此要特别注意监测肾功能损害患者。不推荐透析患者使用本药物。 老年用药 在一些研究中每周输注盐酸伊立替康，其在≥65岁的患者体内的终末半衰期是6.0小时，而在﹤65岁的患者体内为5.5小时。在≥65岁的患者中SN-38的剂量－标准化AUC0-24比﹤65岁的患者高11％。没有关于老年患者每三周一次给药方案的药代动力学数据。基于这个给药方案的临床药物毒性经验，建议在≥65岁的患者中使用较低的初始剂量（参考用法用量）。 儿童用药 儿童使用本品的安全性或有效性尚不确定。 剂量调整 要密切监测患者的毒性反应，应该根据患者个体对治疗的耐受情况来调整盐酸伊立替康的剂量。基于表2和3的推荐剂量，可根据表4中所建议的调整方案对本品后续疗程的剂量进行调整。所有的剂量调整都应该基于先前出现的最严重毒性反应基础之上。 只有当毒性反应恢复到NCI1级或更低，粒细胞计数恢复至≥1.5x109/L，血小板计数恢复至100x109/L以及治疗相关腹泻完全解决之后才能开始新的一轮治疗。治疗应被延迟1－2周以帮助相关的毒性反应的恢复。如果延迟2周后患者仍不能恢复，应该考虑停止化疗。 如果未发生不可耐受的毒性反应，那么只要患者能继续有临床获益，则应继续以后的盐酸伊立替康/5-FU/LV方案治疗。 a基于NCICTC(version2.0)标准评估不良事件的严重性，参见http://ctep.info.nih.gov/CTC3/default.htm 制备和用药注意事项 如同其它有潜在毒性的抗肿瘤药物，在制备本品输注液时要小心操作。推荐使用手套。如果盐酸伊立替康溶液接触到皮肤，应立即用肥皂和清水彻底冲洗皮肤。如果本品接触到粘膜，则用清水彻底冲洗。 制备输注液 与其他注射用药一样，本品溶液的配制必须严格遵循无菌原则。 盐酸伊立替康注射液只能一次性使用，任何未使用的部分必须丢弃。 盐酸伊立替康注射液在输注之前必须用5％葡萄糖注射液或0.9％氯化钠注射液稀释至终浓度为0.12至2.8mg/ml的输注液。其它药物不能加入输注液中。在输注之前检查输注液中是否有可见的颗粒物质和变色。 在5°C或30°C/相对湿度和避光条件下，盐酸伊立替康注射液稀释于输注液（0.9％氯化钠溶液和5％葡萄糖溶液）并贮藏在低密度聚乙烯或聚氯乙烯容器中，其化学和物理稳定性可保持28天。如在光照条件下其化学和物理稳定性可保持3天。 然而为了减少微生物感染的风险，推荐在使用之前才准备输注液，而且输注液准备好后应尽快使用。如果未立即使用，输注液在2－8°C条件下贮藏时间不应超过24小时，或在室温条件下（25°C）贮藏时间不超过6小时。 不要冰冻盐酸伊立替康或其溶液混合物，因为这可能导致药物沉淀形成。

【药品相互作用】： 盐酸伊立替康是喜树碱的衍生物，特异性地作用于拓扑异构酶I。拓扑异构酶I通过可逆地断裂DNA单链使DNA双链解旋。盐酸伊立替康和它的活性代谢产物SN-38结合到拓扑异构酶I－DNA复合物上，阻止断裂的单链再连接。目前的研究显示盐酸伊立替康的细胞毒性作用是由于DNA双链的破坏，而DNA双链的破坏是由于在DNA合成中复制酶与由拓扑异构酶I、DNA、和盐酸伊立替康或SN-38构成的三元复合物发生相互作用所致。哺乳动物细胞不能有效地修复这种双链的破坏。 盐酸伊立替康是亲脂性代谢产物SN-38的水溶性前体，SN－38对于从人类或啮齿类动物肿瘤细胞株中提纯出的拓扑异构酶I的抑制作用是盐酸伊立替康的1000倍。然而尚不知SN-38对于盐酸伊立替康活性的确切贡献。盐酸伊立替康和SN-38都是以一种活性内脂形式和一种非活性的羟基酸阴离子的形式存在的。酸性PH值环境可以促进内脂的形成，反之碱性的PH值环境促进羟基酸阴离子的形成。 盐酸伊立替康对于种植在小鼠体上的啮齿类动物和人类不同组织类型的恶性肿瘤细胞都有抗肿瘤的活性。

【注意事项】： 应用：本品须在有使用细胞毒化疗药物经验的肿瘤专科医师的监督指导下使用。只有在能方便地获得充足的诊断和治疗设备的情况下，才可能给予并发症恰当的处理。 药物外渗：本品是通过静脉滴注给药的。需要注意防止外渗，静滴部位要注意观察是否有炎症发生。一旦发生外渗，用无菌水冲洗并推荐给予冰敷。 MayoClinic方案：除非是设计完善的临床研究，本品不能与“MayoClinic”方案中的5-FU/LV给药方法（连续给药4－5天，每4周一次，参见表9）联用是因为报告显示毒性有所增加，包括中毒性死亡。应根据“用法用量”部分的推荐使用盐酸伊立替康。 免疫抑制剂效应/感染易感性增加：由于使用化疗药物包括盐酸伊立替康而导致免疫功能低下的患者接种活疫苗或减毒活疫苗，可能导致严重或致命的感染。使用盐酸伊立替康的患者应当避免接种活疫苗。可以接种死疫苗或灭活疫苗，但是可能会减弱疫苗的疗效。 心血管系统：使用本品的患者血栓事件罕有发生。具体发生的原因仍然不明（参见心血管系统不良反应）。 腹泻和处理方法 本品可以引起早发性和迟发性腹泻，它们由不同的机制产生。两种腹泻都可能是严重的。 早发性腹泻（在静滴盐酸伊立替康时或结束后的短时间内发生）是因为胆碱能作用所致。它通常是暂时性的，很少为严重性的。它有可能同时伴有鼻炎、流涎增多、瞳孔缩小、流泪、出汗、潮红、心动过缓和可引起腹部绞痛的肠蠕动亢进症状。对使用盐酸伊立替康时或结束后短时间内出现胆碱能综合症的患者静脉内或皮下注射0.25至1mg（总剂量≤1mg/d）的阿托品（除非有使用禁忌症）。在下次使用本品时，应预防性使用硫酸阿托品。年龄≥65岁的患者中，发生早发性腹泻的可能性较大，应该多加监测。 迟发性腹泻（通常在使用本品24小时后发生，出现第一次稀便的中位时间为滴注后第5天）持续时间可能较长，可能导致脱水、电解质紊乱或感染，甚至为致命性的。一旦发生迟发性腹泻需要及时给予易蒙停治疗。应指导患者备有易蒙停，一旦出现粪便不成形或解稀便或排便频率比以往增多时就要开始易蒙停治疗。临床研究中的易蒙停给药方案为，首剂4mg，然后每2小时给予2mg直至患者腹泻停止后12小时。在晚上，患者可以每4小时服用易蒙停4mg。不推荐连续使用以上剂量易蒙停48小时以上，因为有出现麻痹性肠梗阻的风险，也不推荐使用时间少于12小时。不推荐易蒙停预防性给药。 腹泻患者须密切监护，如果出现脱水要补充水和电解质，如果出现肠梗阻、发热或严重的中性粒细胞减少需给予抗生素治疗。首次治疗以后，应推迟后续的化疗，直到患者在不使用止泻药的情况下至少24小时不再腹泻（恢复到治疗前的肠功能状态）。如果出现NCI2、3或4级腹泻，需要降低本周期中后续的盐酸伊立替康给药剂量（参见用法用量）。 在下列情况中，除了抗生素治疗以外，尚推荐住院治疗腹泻：伴发热的腹泻、严重腹泻（需要静脉补液）、伴有与迟发性腹泻相关的呕吐以及在接受首剂高剂量易蒙停治疗后腹泻持续时间超过48小时；另外个别情况下，治疗不良反应时患者有不遵医嘱的可能（一旦出现迟发性腹泻需要立即并长时间接受止泻治疗并大量补液）。 血液系统疾病 盐酸伊立替康通常会引起中性粒细胞下降、白细胞减少和贫血。上述症状都可能很严重，因此盐酸伊立替康不能用于有严重骨髓抑制的患者（参见血液系统不良反应）。严重的血小板减少并不常见。 中性粒细胞减少 有报道患者使用盐酸伊立替康后死于由严重的中性粒细胞减少而导致的脓毒血症。出现中性粒细胞减少的并发症时应及时给予抗生素治疗。如果出现中性粒细胞减少性发热或中性粒细胞绝对计数低于1.5x109/L时，应暂停盐酸伊立替康化疗。新疗程的化疗应该在粒细胞计数恢复到>1.5x109/L后再开始。在患者恢复之后，后续的盐酸伊立替康治疗剂量应该根据患者中性粒细胞减少的情况而降低（参见用法用量）。并不需要常规给予集落刺激因子（CSF）治疗，但是医师可以考虑给予中性白细胞减少患者使用CSF。 超敏反应 曾观察到超敏反应，包括严重过敏反应和过敏样反应。 结肠炎/肠梗阻 曾有结肠炎病例的报道。在一些病例中，结肠炎同时并发溃疡、出血、肠梗阻和感染。也曾报道先前无结肠炎的肠梗阻病例。发生肠梗阻的患者应该及时接受抗生素治疗。 慢性炎性肠病和/或肠梗阻 在肠梗阻症状消除前，患者不能接受盐酸伊立替康治疗。 具有UGT1A1酶活性减低的患者 尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UGT1A1)由UGT1A1基因编码，介导了活性代谢产物SN-38的结合反应（参见药代动力学：代谢和排泄)。UGT1A1基因的高度多态性，造成不同个体间代谢活性的差异。其中一种多态性发生在UGT1A1的启动子区，即UGT1A1*28等位基因变异型。这种变异型和先天性UGT1A1表达缺乏的疾病（如Crigler-Najjar综合征和Gilbert综合征）与UGT1A1酶活性的降低及SN-38全身暴露量的增加有关。与具有1或2条野生型等位基因的患者相比，具有UGT1A1*28等位基因纯合子（又被称为UGT1A17/7基因型）的患者观察到较高的血浆SN-38浓度。 Crigler-Najjar综合征（I型及II型）或具有UGT1A1*28纯合子的患者（Gilbert综合征）在使用中、高剂量的伊立替康（>150mg/m2）后，发生3～4级血液毒性的风险增大。但是UGT1A1基因型和伊立替康相关腹泻之间的关系还没有完全明确。 UGT1A1*28纯合子的患者，初始给药时，应给予常规剂量的伊立替康，并监测血液毒性。既往治疗时发生过血液毒性的患者应该考虑降低伊立替康的初始剂量。但在此类患者中，初始剂量具体降低多少并未明确，后续剂量的调整应当基于患者对治疗的耐受情况。 在下述情况时慎用 有特殊风险的患者：体力状态差的、年老的和曾接受过盆腔/腹部放疗的患者接受本品治疗的时候，医师要特别注意监测（参见不良反应）。体力状态差的患者发生盐酸伊立替康相关不良事件的风险会增加。临床研究中比较接受盐酸伊立替康/5-FU/LV或5-FU/LV的患者，发现住院率、中性粒细胞减少性发热、血栓栓塞、第一疗程化疗中断率和早期死亡的发生率在体力状态评分为2分的患者高于0或1分的患者。体力状态评分为3或4分的患者不能接受本品治疗。 肾功能损害：目前没有对肾功能不全患者进行临床研究（参见药理学、药代动力学和特殊人群药代动力学）。因此要特别注意监测肾功能不全患者。不推荐透析患者使用本药物。 放疗：曾接受盆腔/腹部放疗的患者在接受盐酸伊立替康治疗后，发生严重骨髓抑制的风险增加。关于放疗与本品同时进行的方案没有充分的研究，不推荐这种治疗方案。 肝功能不全：高胆红素血症的患者，盐酸伊立替康的清除率下降，所以其血液毒性的风险增加（参见药理学、药代动力学和特殊人群药代动力学）。血清总胆红素大于正常值上限3倍的患者，盐酸伊立替康作为单药每3周一次给药方案尚未确定。在单药每周给药方案的临床研究中，血清总胆红素中度增高（17-34μmol/L)的患者在治疗第一周期中发生3或4级中性粒细胞减少的可能性高于血清总胆红素小于17μmol/L的患者(50％比18％；p<0.001)（参见药理学、药代动力学和特殊人群药代动力学和剂量与用法）。胆红素糖脂化过程异常的患者，如有Gilbert综合症的患者，在接受本品治疗后发生骨髓抑制的风险较高。 胆碱能效应：盐酸伊立替康具有胆碱能效应，有哮喘或心血管疾病的患者在使用时要谨慎。有机械性肠梗阻或尿路梗阻的患者使用时也要谨慎。 呼吸系统：表现为肺内浸润的间质性肺部疾病在盐酸伊立替康治疗中很少见。间质性肺部疾病可能是致命的。先前存在的肺部疾病、使用有肺毒性的药物、放疗和使用集落刺激因子都可能是发生间质性肺部疾病的风险因子。有以上风险因子的患者在使用盐酸伊立替康之前和治疗期间都要密切观察呼吸系统症状。 给药前 监测：推荐在每次使用本品前要密切监测白细胞计数及分类，血红蛋白和血小板计数。在每次用药前、每月或有临床指征时监测肝功能。 恶心和呕吐：盐酸伊立替康可以引起呕吐。推荐患者用药前先给予止吐剂。在每周给药方案的临床研究中，大部分患者接受地塞米松10mg联合另一种止吐剂如5-HT3阻滞剂（例如恩丹司琼或格拉司琼）的治疗。应该在化疗的当天，输注本品前至少30分钟给予止吐药。根据随后的需要，医师也可以考虑给予患者止吐药（例如丙氯拉嗪）。如果患者呕吐伴有迟发性腹泻则需要尽快住院治疗。 患者须知：应该告知患者使用本品后的毒副作用，尤其是胃肠道并发症例如腹泻、恶心、呕吐、腹部痉挛和感染。 告知患者一旦在使用本品后出现下述任一情况，必须向医师咨询：第一次腹泻；24小时内无法控制腹泻；呕吐；发热或有感染的征象；脱水症状如身体衰弱、轻度的头晕或头昏；血便或黑便；因为恶心或呕吐而不能摄入液体。告知患者有脱发的可能。禁止使用泻药（参见药物相互作用），如需使用任何泻药应联系自己的医师。 其它 因为本品含有山梨糖醇，所以不适用于患有遗传性果糖不能耐受的患者。 实验室检查的影响 目前尚不知盐酸伊立替康和实验室检查之间有相互作用。 对驾驶和机械操作的影响 盐酸伊立替康对于驾驶和机械操作的影响尚未被评估。 然而，应该告知患者在使用盐酸伊立替康后24小时内有可能出现头晕或视觉障碍，并建议如果出现这些症状不要进行驾驶或机械操作活动。

【不良反应】： 慢性肠炎和/或肠梗阻； 胆红素超过正常值上限3倍； 严重骨髓抑制； WHO体力状态评分＞2。 本品禁用于对该药物或辅料过敏的患者。在临床研究中未发现盐酸伊立替康具有抗原性，但是在豚鼠和兔子的被动皮内过敏反应实验中以及豚鼠的主动性全身过敏反应实验中都发现盐酸伊立替康有抗原性。在这些实验中，所有的动物都产生了针对盐酸伊立替康的抗体，部分豚鼠因为对盐酸伊立替康过敏而死亡。 本品禁用于准备怀孕的妇女（参考药理毒理，致癌性、致突变性和生育能力损害）。 本品禁用于怀孕和哺乳期的妇女（参考孕妇及哺乳期妇女用药）。