注射用甲氨蝶呤

【通用名称】注射用甲氨蝶呤

【规格】0.1g

【主要成份】本品主要成份为甲氨蝶呤。

【性状】本品为黄色或棕黄色疏松块状物或粉末。

【剂型】注射剂

【功能主治】1.各型急性白血病,特别是急性淋巴细胞白血病;恶性淋巴瘤,非何杰金淋巴瘤和蕈样肉芽肿,多发性骨髓病。2.恶性葡萄胎、绒毛膜上皮癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、睾丸癌。3.头颈部癌、支气管肺癌、各种软组织肉瘤。4.高剂量用于骨肉病,鞘内注射可用于预防和治疗脑膜白血病以及恶性淋巴瘤的神经侵犯,本品对银屑病也有一定疗效。

【用法用量】抗肿瘤化疗：甲氨蝶呤可采用肌注、静脉途径给药。绒毛膜癌及类似滋养层疾病，常规剂量是15-30mg/日，肌注5天。通常一至数周后，在所有毒性反应全部消失后，再开始下一个疗程。通常需要3-5个疗程。治疗的有效性可采用24小时尿HCG(人绒毛膜促性腺激素)定量分析进行评估。在第三次或第四次疗程后，HCG水平应回到正常或低于50m/24h，通常可测定的病变在约4-6周后可完全消除。在HCG水平恢复正常后，建议继续给予1或2个疗程甲氨蝶呤的治疗。每个治疗开始前，必须进行仔细地临床评估，甲氨蝶呤可与其它抗肿瘤药物联合使用。乳腺癌：对于淋巴结阳性的早期乳腺癌病人，作为乳房根治切除术后的辅助疗法，甲氨蝶呤与环磷酰胺、氟尿嘧啶联合应用，交替进行长期化疗可得到较好的疗效。甲氨蝶呤的剂量为40mg/m2，于第一天和第八天静脉给药。白血病：甲氨蝶呤与皮质类固醇及其它抗白血病药物的联合使用时可快速有效地缓解白血病，甲氨蝶呤的剂量为每天口服3.3mg/m21，合用强的松60mg/m2/日。如有缓解，可改用甲氨蝶呤维持剂量，每次30mg/m2口服或肌注，每周二次；或每l4天静脉给药2.5mg/kg时，可用诱导方案重复给药。急性髓细胞性白血病对化学疗法不敏感。其缓解时间短，易于复发和迅速产生耐药性。蕈样真菌病：甲氨蝶呤50mg每周一次或25mg每周二次肌注，可以做为口服疗法的替代方法。大剂量疗法：参见注意事项，给药方案可根据病史、疾病的严重程度以及医师的临床经验加以调整，大剂量给药方案应在具备处理不良反应的充分设备的条件下，由专家执行。银屑病化疗：治疗银屑病的给药方案主要依据病情的性质和严重程度及医师自身的经验而定，应事先告知病人所有可能的危险，并在治疗过程中持续监测病人情况。甲氨蝶呤10-25mg，每周肌注或静注一次对严重、难以控制的银屑病可能有效。可根据病人的反应调整剂耋50mg/周，达到最佳反应时，应调整至尽可能低的剂量和尽可能长的间隔。常规的外用治疗应及早开始。在治疗前、治疗中及治疗后，都应检查病人肝肾功能及血常规。在使用甲氨蝶呤中及用药后至少8周内应采取适当的避孕措施。

【药品相互作用】1.乙醇和其他对肝脏有损害药物﹐如与本品同用﹐可增加肝脏的毒性。2.由于用本品后可引起血液中尿酸的水平增多﹐在痛风或高尿酸血症患者应相应增加别嘌呤醇等药剂量。3.本品可增加抗血凝作用﹐甚至引起肝脏凝血因子的缺少或(和)血小板减少症﹐同此与其他抗凝药同用时宜谨慎。4.与保泰松和磺胺类药物同用后﹐因与蛋白质结合的竞争﹐可能会引起本品血清浓度的增高而导致毒性反应的出现。5.口服卡那霉素可增加口服本品的吸收﹐而口服新霉素那可减少其吸收。6.与弱有机酸和水杨酸盐等同用﹐可抑制本品的肾排泄而导致血清药浓度增多﹐同此应酌情减少用量。7.氨苯喋啶﹐乙胺嘧啶等药物均有抗叶酸作用﹐如与本品同用可增加其毒副作用。8.与氟尿嘧啶同用﹐或先用氟尿嘧啶后用本品﹐均可产生拮抗作用﹐但如先用本品﹐4～6小时后再用氟尿嘧啶则可产生协同作用﹐同样本品如与左旋门冬酰胺酶合用也可导致减效﹐如用后者10日后或于本品用药后24小时内给左旋门冬酰胺酶﹐则可增效而减少对胃肠道和骨髓的毒副作用。有报道如在用本品前24小时或10分钟后用阿糖胞苷﹐可增加本品的抗癌活性。本品与放疗或其他骨髓抑制药同用时宜谨慎。

【注意事项】1.本品的致突变性﹐致畸性和致癌性较烷化剂为轻﹐但长期服用后﹐有潜在的导致继发性肿瘤的危险。2.对生殖功能的影响﹐虽也较烷化剂类抗癌药为小﹐但确可导致闭经和精子减少或缺乏﹐尤其是长期应用较大剂量后。但一般多不严重﹐有时呈不可逆性。3.全身极度衰竭、恶液质或并发感染及心肺肝肾功能不全时﹐禁用本品﹐周围血象如白细胞低于3500/mm3或血小板低于50000/mm3时不宜用。4.有肾病史或发现肾功能异常时﹐禁用大剂量甲氨喋呤疗法﹐未准备好解救药四氢叶酸钙(CF)﹐未充分进行液体补充或碱化尿液时﹐也不能用大剂量甲氨喋呤疗法。5.大剂量甲氨蝶呤疗法易致严重副反应﹐须经住院并可能随时监测其血药浓度时才能谨慎使用。滴注时不宜超过6小时﹐太慢易增加肾脏毒性。大剂量注射本品2～6小时后﹐可肌肉注射甲酰四氢叶酸钙3～6mg﹐每6小时1次﹐注射1～4次﹐可减轻或预防副作用。

【不良反应】1.胃肠道反应，包括口腔炎、口唇溃疡、咽喉炎、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、消化道出血。食欲减退常见，偶见伪膜性或出血性肠炎等。2.肝功能损害，包括黄疸、丙氨酸氨基转移酶、碱性磷酸酶、γ-谷氨酰转肽酶等增高。3.大剂量应用时，由于本品和其它代谢产物沉积在肾小管而致高尿酸血症肾病，此时可出现血尿、蛋白尿、尿少、氮质血症甚至尿毒症。4.长期用药可引起咳嗽、气短、肺炎或肺纤维化。5.骨髓抑制、主要引起白细胞和血小板减少，尤以应用大剂量或长期口服小剂量后，引起明显骨髓抑制，贫血和血小板下降而致皮肤或内脏出血。6.脱发、皮肤发红、瘙痒或皮疹、后者有时为对本品的过敏反应。7.在白细胞低下时可并发感染。8.鞘内注射后可能出现视力模糊、眩晕、头痛、意识障碍，甚至嗜睡或抽搐等。

【禁忌】已知对本品高度过敏的患者禁用。

【孕妇及哺乳期妇女用药】应用本品期间禁怀孕及哺乳。

【儿童用药】儿童每日1.25mg～5mg﹐视骨髓情况而定。

【老人用药】未进行该项实验且无可靠参考文献。

【药物毒理】1.骨髓抑制：白细胞减少、血小板减少、贫血、丙种球蛋白减少、多部位出血、败血症，这些副作用与剂量和使用时间有关。 2.皮肤系统：红斑、瘙痒、荨麻疹、光敏感、脱色、瘀斑、毛细血管扩张、痤疮和疖痈，同时采用紫外线照射后银屑病的皮损可能会加重，还可发生脱发，但通常可再生。 3.消化系统：牙龈炎、咽炎、胃炎、恶心、厌食、呕吐、腹泻、呕血、黑便、消化道溃疡和出血、肠炎，肝脏毒性可表现为急性肝萎缩和坏死、脂肪变性、门静脉纤维化或肝硬化。 4.泌尿系统：肾衰、氮质血症、膀胱炎、血尿、卵子或精子减少，短期精液减少、月经不调、不育、流产、胎儿先天缺陷和严重的肾病。 5.中枢神经系统：可发生头痛、眩晕、视觉模糊、失语症、轻度偏瘫和惊厥。 6.其他肺炎、代谢改变、糖尿病加重、骨质疏松作用、组织细胞异常改变，甚至有突然死亡的报道。

【药代动力学】肌内注射后达峰时间为0.5小时-1小时。血浆蛋白结合率约为50%，本品透过血脑屏障的量甚微。部分经肝细胞代谢转化为谷氨酸盐。主要经肾(约40%-90%)排泄，大多以原形药排出体外；约10%通过胆汁排泄，半衰期(t1/2β)为1小时；半衰期(t1/2β)为二室型：初期为2-3小时；终末期为8-10小时。少量甲氨蝶呤及其代谢产物可以结合型形式贮存于肾脏和肝脏等组织中，可长达数月，在有胸腔或腹腔积液情况下，本品的清除速度明显减缓；清除率个体差别极大，老年患者更甚。

【贮藏】遮光，密闭，在阴凉处保存。