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食管乳头状瘤的病因不明，目前认为可能与下列因素有关：
1.黏膜损伤
胃食管反流、食管炎、食管裂孔疝、机械操作等常引起食管乳头状瘤。食管乳头状瘤在食管远1/3段多见，此处受这些病变的影响最为严重。内镜检查所致损伤、慢性食管异物嵌塞、反复用探条扩张狭窄的食管及外科手术创伤均有引起食管乳头状瘤的报道。很多食管乳头状瘤病理检查均有炎症证据。
2.人类乳头状病毒(HPV)感染
HPV与人类鳞状上皮有高度亲和性。有人在增生的食管黏膜中发现HPV感染的证据。然而各家报告食管乳头状瘤中的HPV检出率很不一致，也有的作者报告HPV为阴性。因此HPV与食管乳头状瘤的确切关系尚待进一步研究。
3.遗传因素
有人认为食管乳头状瘤与遗传因素有关，如先天性皮肤病、GOHZE综合征可伴食管乳头状瘤。具有不正常的核型和O-RAF-1基因缺失的病人可有胃肠道的多发性息肉，包括食管乳头状瘤。
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