阿司匹林的临床新用途 阿司匹林工艺创新渐趋活跃

    进入21世纪以来,在新的形势下,社会对绿色、环保、节能等更加重视,业界对阿司匹林几十年来沿用的生产工艺重新进行了审视

    阿司匹林是世界最重要的解热镇痛药之一。目前全世界阿司匹林原料药产量已达5万吨左右,年产片剂1千多亿片。

    多年来,阿司匹林一直是我国解热镇痛药的支柱产品之一,年产量达1万多吨,也是我国医药原料药出口的大宗产品,2005年的出口量为7522吨,出口金额达到2055万美元。

    重新审视旧工艺

    经过几十年的生产实践,阿司匹林的生产形成了一套十分成熟的工艺:以苯酚为原料,经过和二氧化碳的羧化反应,生成水杨酸,经升华后得到升华水杨酸,再采用醋酐-醋酸法,将水杨酸和醋酐进行酰化反应,最终得到乙酰水杨酸也即阿司匹林。多年来,这套生产工艺基本没有什么变化。

    由于此生产工艺不复杂,收率、成本等也较为理想,几十年来,国内外生产企业基本按照这条工艺路线进行生产。故该工艺较为成熟。由于长期以来,国内外科研机构、生产厂商对其生产工艺进一步深入研究的工作做得不多,所以这方面的专利以及研究论文也较为少见。

    而进入21世纪以来,在新的形势下,社会对绿色、环保、节能等更加重视,业界对阿司匹林几十年来沿用的生产工艺进行了重新审视。近年来,国内外阿司匹林工艺研究渐趋活跃,相关的专利和研究论文经常见到,老产品正图谋工艺创新。

    工艺探索不断

    在传统的阿司匹林生产中,由水杨酸和醋酐反应生成阿司匹林的过程需要加温,使反应在80℃~90℃温度下进行,反应时间2小时左右,耗能量较大。近年来,由于基本能源价格不断上涨,反应时间越长则能耗越大,成本越高。从近几年的研究趋势看,研究的重点主要集中在水杨酸和醋酐反应过程中,通过添加不同的催化剂,使得反应更易进行,时间更短,耗能更少,产品质量更好。

    对此,国内外都有不少研究结果问世。

    美国专利局2001年8月公开了Handal-Vega等人的"阿司匹林工业生产合成方法"的发明专利,该专利提出了一个水杨酸和醋酐合成阿司匹林的新方法:在水杨酸和醋酐反应中按一定比例加入氧化钙或氧化锌,得到一种乙酰水杨酸和醋酸钙或醋酸锌以及最大为2%游离水杨酸的混合物。此反应十分快速,属于放热反应,也是一锅反应,且无污染物,不需要排放残渣酸,也不需要任何有机溶剂,产物不需要再结晶。因产物是固体,合成完成后可以马上和普通药物制剂辅料混合压片,成阿司匹林片。

    近三四年来,我国一些大专院校、科研单位也对阿司匹林生产工艺进行了深入研究和探索,发表了不少研究论文。

    肖新荣等人在《精细化工中间体》杂志上发表文章认为,水杨酸乙酸酐反应合成阿司匹林中,用一水硫酸氢钠为催化剂,反应时间约40分钟,反应温度80~90C,收率约为86.7%。硫酸氢钠为一价廉易得,使用安全的物质,其催化合成阿司匹林效果较好,因其难溶于有机溶剂,易于分离回收重用。

    丁健桦等人在《东华理工学院学报》上撰文提出,以三氯化铝为催化剂用于水杨酸和醋酐合成阿司匹林的反应中,反应时间为30分钟,回流温度为85C,产率为72.6%,该催化剂效果好,不污染环境。且该方法简单,快速无污染,产品质量好。

    隆金桥等人在《广西右江民族师专学报》上撰文提出,采用磷酸二氢钠为催化剂合成阿司匹林,其用量为反应物总量的10.5%,反应时间30分钟,反应温度75C,收率约达76%,产品纯度好。催化剂在反应过程中保持固状,易与产物分离,易回收。

    王贵全等人在《化学工程师》杂志上撰文提出,以酸活化膨润土为催化剂合成阿司匹林,反应温度为85℃~90℃,时间0.5~1小时,催化剂用量为5%水杨酸投料量,收率约90.44%。该方法反应体系温和,不腐蚀设备,不污染环境,后处理方便。

    陈洪等人在《化学世界》刊物上撰文提出,以维生素C作为催化剂应用于阿司匹林合成中,认为维生素C是合成阿司匹林有效的催化剂之一,具有反应速度快、操作简单、催化剂无须回收、不腐蚀仪器设备、环境无污染等特点,且维生素C价廉易得。此外,李秋荣等人还撰文提出采用微波方法合成阿司匹林等等。

    随着科学技术的不断发展,阿司匹林的生产工艺也会不断更新,将会变得更趋理想,更趋完美。当然,一条工艺路线要能真正实现工业化大生产,还需经过实践的检验。