异福胶囊

异福胶囊

艾度硫酸酯酶β注射液

本品为复方制剂，其组份为利福平、异烟肼。

活性成份:艾度硫酸酯酶β。 辅料:磷酸氢二钠，磷酸二氢钠，氯化钠，聚山梨酯20，注射用水适量。

沈阳红旗制药有限公司

北海康成(北京)医药科技有限公司

国药准字H21023354

国药准字SJ20200022

本品?适用于结核病的初治和非多重性耐药的结核病患者的4个月维持期治疗。

用于确诊的黏多糖贮积症Ⅱ型（MPS Ⅱ，亨特综合征）患者的酶替代治疗。本品尚未在38个月龄以下儿童中开展临床试验。

饭前30分钟或饭后2小时服用，通常体重大于50公斤者，每次2粒，每日一次，连续用药到细菌阴转，临床症状获最大程度改善为止，或遵医嘱。

1.推荐剂量 Hunterase的推荐剂量方案为0.5mg/kg体重，每周一次静脉输注。Hunterase是一种静脉注射浓缩液，使用前须采用100 mL 0.9％氯化钠注射液稀释。每瓶Hunterase含2.0 mg/mL艾度硫酸酯酶β蛋白溶液(6.0 mg)，可抽取体积为3.0 mL,仅供一次性使用。 建议使用配备0.2微米(um)过滤器的输液器。 应在1-3小时内完成总体积输注。如果发生输液反应，患者可能需要延长输注时间，但是，输注时间不应超过8小时。在输注开始前15分钟内，初始输注速率应为8 mL/hr。如果输注的耐受性良好，可每15分钟增加8 mL/hr，以在规定时间内给予全部药液量。但是，输注速率不得超过100 mL/hr。如果发生输液反应，根据临床判断，可以减慢输注速率和/或暂停输注，或停止输注。Hunterase不应在输液管内与其他产品同时进行输注。 2.制备和给药说明 使用无菌技术，Hunterase应由专业医护人员进行制备和给药。 根据患者的体重和0.5mg/kg推荐剂量确定应给予的Hunterase总体积和所需药瓶数量。 患者体重(kg) x0.5 mg

1、对异烟肼、利福平及利福霉素类抗菌药过敏者禁用。 2、肝功能严重不全、胆道阻塞者和3个月以内孕妇禁用。

以下内容包括本品临床试验的不良反应、免疫原性、.上市 后不良反应以及同类药品的不良反应4个部分。 由于临床试验是在各种不同条件下进行的，因此观察到的某种药物临床试验中的不良反应发生率不能直接与其它药物临床试验中的不良反应发生率相比较，可能也不能反映临床实践中观察到的不良反应发生率。 1.本品临床试验中的不良反应 截至目前，本品进行了3项临床试验，每周一次接受Hunterase治疗的患者在临床试验期间发生的所有不良反应如下所述。 Ⅰ/Ⅱ期试验:_对31名6至35岁并患有MPSⅡ的男性患者进行了一项为期24周、单盲、活性药物对照的Hunterase 临床试验。31名患者均为既往接受过酶替代治疗的韩国人，所有受试者随机分配至三个试验组(Hunterase 0.5 mg/kg,每周一次: 10 例受试者; Hunterase 1.0 mg/kg，每周一次: 10例受试者；以及活性对照药Elaprase 0.5 mg/kg，每周一次: 11 例受试者)。该试验中，Hunterase的不良反应发生例数(发生率)分别为: 0.5 mg/kg组发生荨麻疹1例(10％)，瘙痒1例(10％)，病情

妊娠期 目前尚未在女性黏多糖贮积症Ⅱ 型患者中开展临床试验，尚不清楚对人体的潜在风险。因此除非有明确的必要性，否则妊娠期间不建议使用本品。 哺乳期 尚不清楚本品是否可经人乳汁分泌，本品应慎用于哺乳期女性。

本品?适用于结核病的初治和非多重性耐药的结核病患者的4个月维持期治疗。

用于确诊的黏多糖贮积症Ⅱ型（MPS Ⅱ，亨特综合征）患者的酶替代治疗。本品尚未在38个月龄以下儿童中开展临床试验。

1、消化道反应：口服本品后可出现畏食、恶心、呕吐、上腹部不适、腹泻等胃肠道反应。 2、肝毒性：在疗程最初数周内，少数患者可出现血清氨基转移酶升高、肝肿大和黄疸。大多为无症状的血清氨基转移酶一过性升高，在疗程中可自行恢复，老年人、酗酒者、营养不良、原有肝病或其他因素造成肝功能异常者较易发生。不良反应表现为食欲不佳、异常乏力或软弱、恶心或呕吐（肝毒性的前驱症状）及深色尿、眼或皮肤黄染（肝毒性）。 3、变态反应：包括发热、多形性皮疹、淋巴结病、脉管炎、紫癜、哮喘、过敏性休克等。大剂量间歇疗法后偶可出现“流感样症候群”，表现为畏寒、寒战、发热、不适、呼吸困难、头昏、嗜睡及肌肉疼痛等，发生频率与剂量大小及间歇时间有明显关系。偶可发生急性溶血或肾功能衰竭，目前认为其产生机制属过敏反应。 4、神经系统毒性：周围神经炎多见于慢乙酰化者，并与剂量有明显关系。较多患者表现为步态不稳、麻木针刺感、烧灼感或手脚疼痛。此种反应在铅中毒、动脉硬化、甲亢、糖尿病、酒精中毒、营养不良及孕妇等较易发生。每日服用维生素B610-50mg可以预防或缓解症状。其他不良反应如兴奋、欣快感、失眠、丧失自主力、中毒性脑病或中毒性精神病则均属少见，视神经炎及萎缩等严重毒性反应偶有报道。 5、血液系统：可有粒细胞减少、嗜酸性粒细胞增多、血小板减少、高铁血红蛋白血症等。 6、其他：如凝血酶原时间缩短、头痛、眩晕、口干、高血压、维生素B6缺乏症、高血糖症、代谢性酸中毒、内分泌功能障碍等偶有报道。

药理作用 黏多糖贮积症Ⅱ型(MPS Ⅱ，也称亨特综合征)是一种X染色体连锁隐性疾病，由溶酶体酶艾度糖醛酸-2-硫酸酯酶(IDS) 缺乏引起。MPS Ⅱ患者由于IDS缺乏或不足，糖胺聚糖(GAG)在多种细胞的溶酶体中逐渐积累，导致细胞充血、器官肿大、组织破坏及系统功能障碍。 艾度硫酸酯酶β可提供外源性IDS 供细胞溶酶体摄取，该酶寡糖链上的甘露糖-6-磷酸(M6P)可与细胞表面的M6P受体结合，进入细胞溶酶体分解代谢积累的GAG。 毒理研究 遗传毒性 尚未开展艾度硫酸酯酶β的遗传毒性试验。 生殖毒性 雄性大鼠每周2次静脉注射艾度硫酸酯酶β 5mg/kg (以体表面积计算,约为人体推荐周剂量的1.6 倍)，对雄性大鼠的生育力未见明显影响。尚未在雌性动物中开展艾度硫酸酯酶β的生殖毒性试验。 致癌性尚未开展艾度硫酸酯酶β的长期致癌性试验。

1、酒精中毒、精神病、癫痫、肝功能损害者慎用。婴儿、3个月以上孕妇和哺乳期妇女慎用。 2、利福平可能引起白细胞和血小板减少，并导致齿龈出血和感染、伤口愈合延迟等。此时应避免拔牙等手术，并注意口腔卫生，刷牙及剔牙均需慎重，直至血象恢复正常。用药期间应定期检查周围血象。 3、高胆红素血症：系肝细胞性和胆汁潴留的混合型，轻症患者用药中自行消退，重者需停药观察。血胆红素升高也可能是利福平与胆红素竞争排泄的结果。治疗初期2-3个月应严密监测肝功能变化。 4、肝功能减退的患者需减少剂量，严重肾功能减退者需减量。 5、交叉过敏反应，对乙硫异烟胺、吡嗪酰胺、烟酸或其他化学结构有关药物过敏者也可能对本品过敏。 6、对诊断的干扰：可引起直接抗球蛋白试验（Coombs试验）阳性；干扰血清叶酸浓度测定和血清维生素B12浓度测定结果；可使磺溴酞钠试验滞留出现假阳性；可干扰利用分光光度计或颜色改变而进行的各项尿液分析试验的结果；可使血液尿素氮、血清碱性磷酸酶、血清丙氨酸氨基转移酶、门冬氨酸氨基转移酶、血清胆红素及血清尿酸浓度测定结果增高；用硫酸酮法进行尿糖测定可呈假阳性反应，但不影响酶法测定结果。 7、利福平可致肝功能不全，在原有肝病患者或本品与其他肝毒性药物同服时有伴发黄疸死亡病例的报道；因此原有肝病患者，仅在有明确指征情况下方可慎用，治疗开始前、治疗中严密观察肝功能变化，肝损害一旦出现，立即停药。 8、异烟肼结构与维生素B6相似，大剂量应用时，可使维生素B6大量随尿排出，抑制脑内谷氨酸脱羧变成γ-氨酪酸而导致惊厥，同时也可引起周围神经系统的多发性病变。因此每日同时口服维生素B650-100mg有助于防止或减轻周围神经炎及（或）维生素B6缺乏症状。如出现轻度手脚发麻、头晕，可服用维生素B1或B6，若重度者或有呕血现象，应立即停药。 9、本品为抗结核化疗继续期治疗应用药物，一般应用4个月，治疗应坚持到痰结核菌阴转、临床症状获最大程度改善为止。 10、如疗程中出现视神经炎症状，需立即进行眼部检查，并定期复查。 11、慢乙酰化患者较易产生不良反应，故宜用较低剂量。 12、服药后大小便、唾液、痰液、泪液、汗液等排泄物均可显桔红色。 13、孕妇及哺乳期妇女用药： （1）利福平和异烟肼都可透过胎盘，动物实验证实可引起畸胎和死胎。人类中虽未证实有问题，但孕妇应避免应用，如确有指征应用时，必须充分权衡利弊。 （2）利福平和异烟肼均可通过乳汁分泌，虽然在人类中尚未证实有问题，哺乳期间应用仍应充分权衡利弊，如果用药则宜暂停哺乳。 14、儿童用药：本品在5岁以下小儿应用的安全性尚未确定。 15、老年用药：老年患者肝功能有所减退，用药量应酌减。 16、药物过量的表现为眼周或面部水肿、全身瘙痒、红人综合征（皮肤粘膜及巩膜呈红色或橙色）、抽搐、神志不清、昏迷等。有原发肝病者、酗酒者或同服其他肝毒性药物者可能引起死亡。药物过量的处理方法： （1）停药。 （2）保持呼吸道通畅。 （3）采用短效巴比妥制剂和维生素B6静脉内给药。维生素B6剂量为每1mg异烟肼用1mg维生素B6，如服用异烟肼的剂量不明，可给予维生素B65g，每30分钟一次，直至抽搐停止，患者恢复清醒。继以洗胃，洗胃应在服用本品后的2-3小时内进行，洗胃后给予活性炭糊，以吸收胃肠道内残余的本品；有严重恶心呕吐者给予止吐剂。 （4）立即抽血测定血气、电解质、尿素氮、血糖等。 （5）立即静脉给予碳酸氢钠，纠正代谢性酸中毒，需要时重复给予。 （6）采用渗透性利尿药，并在临床症状已改善后继续应用，促进本品排泄，预防中毒症状复发。 （7）严重中毒患者应及早配血，做好血液透析的准备，不能进行血液透析时，可进行腹膜透析，同时合用利尿药。 （8）严重肝功能损害达24-48小时以上者，可考虑进行胆汁引流，以切断利福平的肝肠循环。

输液相关反应 Hunterase给药的患者可能发生输液相关反应。最常见的输液相关反应大多数为轻中度，包括皮肤反应(荨麻疹、皮疹、瘙痒)、发热、头痛、高血压和潮红。通过减慢输注速率、中断输注或给予药物(抗组胺药和/或皮质类固醇)可以治疗或改善输液相关反应。 速发过敏反应和超敏反应 在Hunterase临床试验及应用中尚未观察到危及生命的严重速发型过敏反应，但在输注Hunterase的同类药物期间观察到一-些患者发生危及生命的严重速发型过敏反应，反应包括呼吸窘迫、缺氧、低血压、惊厥发作和/或血管性水肿。由于可能发生输注期间严重速发型过敏反应，因此输注Hunterase时应准备好随时可用的适当医疗支持措施。如发生输注期间严重速发型过敏反应，则后续输注应在输注前或期间通过使用抗组胺药和/或皮质类固醇、减缓Hunterase输注速率和/或提前停用Hunterase (如果出现严重症状)进行管理。 与给药相关的急性呼吸系统并发症 呼吸功能受损或急性呼吸道疾病患者因输液反应而发生危及生命的并发症风险可能更高。 急性心肺功能衰竭风险 在Hunterase临床试验及上市应用中尚未发现急性心