盐酸文拉法辛缓释胶囊对比卡马西平片

处方药

处方药

惠氏

75mg*7粒*2板

0.1g

胶囊剂

片剂

本品主要成分为盐酸文拉法辛。

卡马西平。

本品为硬胶囊，内容物为白色至类白色球形小丸。

惠氏制药有限公司

广东南国药业有限公司

国药准字J20160079

国药准字H44022538

本品怡诺思缓释胶囊用于治疗各种类型抑郁症，包括伴有焦虑的抑郁症。安慰剂对照研究证实，怡诺思缓释胶囊治疗抑郁的持续有效性在周急性期治疗后仍然存在，长达26 周之久。在另一项安慰剂对照研究中，怡诺思治疗复发性抑郁症的持续有效性也得到了证实，在该研究中，患者首先接受 26周的治疗，症状缓解，然后继之以长达52周的治疗，症状继续改善。怡诺思缓释胶囊可用于治疗广泛性焦虑症。

1. 癫痫、部分性发作、复杂部分性发作、简单部分性发作和继发性全身发作。全身性发作、强直、阵挛、强直阵挛发作。2. 三叉神经痛和舌咽神经痛发作，亦用作三叉神经痛缓解后的长期预防性用药。也可用于脊髓痨和多发性硬化、糖尿病性周围性神经痛、患肢痛和外伤后神经痛以及疱疹后神经痛。 3. 预防或治疗躁狂-抑郁症;对锂、抗精神病药、抗抑郁药无效的或不能耐受的躁狂-抑郁症，可单用或与锂盐和其他抗抑郁药合用。4. 中枢性部分性尿崩症，可单用或氯磺丙脲或氯贝丁酯等合用。5. 酒精癖的戒断综合征。

每日一次，详见说明书。

1.成人常用量：(1)抗惊厥，初始剂量每次100～200mg，每天1～2次，逐渐增加剂量直至最佳疗效。 (2)镇痛，开始一次0.1g，一日2次;第二日后每隔一日增加0.1～0.2g，直到疼痛缓解，维持量每日0.4～0.8g，分次服用;最高量每日不超过1.2g。(3)尿崩症，单用时一日0.3～0.6g，如与其他抗利尿药合用，每日0.2～0.4g，分3次服用。(4)抗燥狂或抗精神病，开始每日0.2～0.4g，每周逐渐增加至最大量1.6g，分3～4次服用。每日限量，12～15岁，不超过1g;15岁以上不超过1.2g;有少数用至1.6g。通常成人限量为1.2g，12～15岁每日不超过1g，少数人需用至1.6g。作止痛用每日不超过1.2g。 2.小儿常用量：儿童10～20mg/kg。维持血药浓度应在4～12μg/ml之间。

临床试验期间最常见的与使用文拉法辛相关的不良事件为：恶心、失眠、口干、嗜睡、头晕、便秘、出汗、紧张不安、乏力、射精异常或性欲增高。发生率在3%或以上的不良事件(发生率大于安慰剂1%以上的不良事件为：厌食、视觉异常/眼调节异常、阳痿、呕吐、震颤、异常梦境、血管扩张、高血压、皮疹、激越、张力减退和感觉异常。多数不良事件的发生和剂量有关，而且随着治疗的进行，其严重程度和发生率会下降。一般不导致停药。在临床研究中，恶心的发生率较低。与文拉法辛速释片相比，本品恶心的发生率较低。对非抑郁症受试者的研究显示，本品恶心的程度和发生率比文拉法辛速释片降低2–3倍。在所有上市前的临床试验中，有2.2%服用文拉法辛的患者的血压升高有临床意义。而接受安慰剂患者仅为0.4%。文拉法辛速释片临床研究显示血压增高与剂量相关。总体来讲，每日剂量≤200mg时，血压轻微增高。而在短期剂量探索研究中，每日剂量达300－375mg时，4周时的卧位舒张压平均增加4mmHg，6周时平均增加7mmHg接受文拉法辛速释片的患者和0.8% 接受对照药的患者出现有临床意义的体位性低血压。与其它抗抑郁药类似，这种作用在老年患者更为明显。临床试验中，少数使用文拉法辛速释片的患者（0.5%）出现可逆性的肝酶升高。某些使用文拉法辛患者出现血清胆固醇改变。使用文拉法辛速释片患者的血清胆固醇比基线值平均升高0.07mmol/L，该变化的临床意义尚不清楚。在所有的上市前试验中，小于1%服用文拉法辛的患者出现有临床意义的体重增加或减轻。其他抗抑郁药（包括5－羟色胺再摄取抑制剂）罕见引起低钠血症，常为老年患者和服用利尿剂的患者，或其他有血容量减少的患者。这种现象亦罕见于使用文拉法辛速释片患者，一般为老年患者，停药后即可恢复。抗抑郁药都有停药反应，因此建议如需停用任何剂型文拉法辛时应逐渐减药并进行监测。突然停用文拉法辛、降低其剂量或逐渐停药会出现的症状，包括疲乏、头痛、恶心或呕吐、头晕、口干、腹泻、失眠、紧张不安、意识模糊、感觉异常、出汗，眩晕，轻躁狂，焦虑，激越，嗜睡，厌食，撤药时，多数症状不严重，而且为自限性的，可不治自愈。（见用法用量）其它不良反应还包括：全身：频发(发生率31%)：虚弱、疲倦，非频发(发生率30.1%，<1%)：光过敏反应，非常罕见(发生率<0.01%)：过敏。心血管系统：频发：血管扩张(多为潮红)，非频发：低血压，晕厥，心动过速，非常罕见：QT间期延长，心室纤维性颤动，室性心动过速 (包括torsade de pointes)。消化系统：频发：食欲下降，非频发磨牙。血液和淋巴系统：非频发：瘀斑，粘膜出血，罕见(发生率30.01%，<0.1%)出血时间延长，血小板减少症，发生频率不明：血质不调，包括粒细胞缺乏，再生障碍性贫血，中性白细胞减少症和各类血细胞减少。代谢和营养：非频发：肝功能检测异常，罕见肝炎，异常抗利尿激素分泌。神经系统：频发：性欲下降，镇静，非频发：情感淡漠，幻觉，肌阵挛，罕见：惊厥，躁狂反应，恶性综合征，5－羟色胺综合征，发生频率不明：妄想。呼吸系统：频发：呵欠，发生频率不明：肺嗜曙红细胞增多。皮肤：非频发：脱发，非常罕见：多形性红斑，Stevens Johnson综合症。特殊感觉：频发：瞳孔放大，非频发：味觉改变。泌尿生殖系统：频发：性感丧失，勃起困难，排尿功能受损(多为排尿困难) ，非频发：女性异常高潮，月经过多，尿潴留。肌肉骨骼：发生频率不明。横纹肌溶解。儿童病人：总体而言，文拉法辛在儿童/青少年（6-17岁）中的不良反应与成人类似。与成人相同，儿童和青少年患者（6-17岁）可出现食欲下降，体重减轻，血压升高，胆固醇升高。在儿童进行的临床研究中，有关敌意，尤其在重性抑郁病人，自杀相关不良事件的报告增多，如自杀观念和自伤。另外，可见以下不良反应：腹痛，激越，消化不良，淤斑，鼻出血和肌痛。

1. 神经系统常见的不良反应：头晕、共济失调、嗜睡和疲劳。2. 因刺激抗利尿激素分泌引起水的潴留和低钠血症(或水中毒)，发生率约10%～15%。3. 较少见的不良反应有变态反应，Stevens-Johnson 综合症或中毒性表皮坏死溶解症、皮疹、荨麻疹、瘙痒;儿童行为障碍，严重腹泻，红斑狼疮样综合症(荨麻疹、瘙痒、皮疹、发热、咽喉痛、骨或关节痛、乏力)。4. 罕见的不良反应有腺体病，心律失常或房室传导阻滞(老年人尤其注意)，骨髓抑制，中枢神经系统中毒(语言困难、精神不安、耳鸣、颤 、幻视)，过敏性肝炎 ，低钙血症，直接影响骨代谢导致骨质疏松，肾脏中毒，周围神经炎，急性尿紫质病，栓塞性脉管炎，过敏性肺炎，急性间歇性卟啉病，可致甲状腺功能减退。曾有一例合并无菌性脑膜炎的肌阵孪性癫痫患者，接受本品治疗后引起脑膜炎复发。偶见粒细胞减少，可逆性血小板减少，再障，中毒性肝炎。

1. 对文拉法辛和本品中其他成分过敏者禁用。2. 禁止同时使用文拉法辛和单胺氧化酶抑制剂:在停用单胺氧化酶抑制剂后至少14天内不得开始使用文拉法辛;停用文拉法辛至少7 天后方可开始以单胺氧化酶进行治疗。

已知对卡马西平相关结构药物（如：三环类抗抑郁药）过敏者。有房室传导阻滞，血清铁严重异常、骨髓抑制、严重肝功能不全等病史者。

孕妇使用文拉法辛缓释胶囊的安全性尚未建立。如果在治疗期间发生怀孕或计划怀孕，应告知医师。仅当使用文拉法辛的益处确大于可能的风险时方可使用本品。如果文拉法辛用至分娩或分娩前，应考虑新生儿出现停药反应的可能。哺乳妇女使用文拉法辛的资料不多。文拉法辛和O－去甲基文拉法辛能泌入母乳，因此应决定是停止哺乳还是停止用药。

本品能通过胎盘，是否致畸尚不清楚，妊娠早期需慎用;本品能分泌入乳汁，约为血药浓度60%，哺乳期妇女不宜应用。

和【不良反应】）。在文拉法辛临床试验中，有 0.2%接受文拉法辛治疗的患者发生癫痫，但全部恢复。文拉法辛缓释胶囊的临床试验中，没有发生过癫痫。如同所有抗抑郁药，有癫痫史的患者使用本品应谨慎。如果患者发生癫痫，应停用本品。如同其它抗抑郁药，文拉法辛可能会引起惊厥。有惊厥史的患者应慎用。躁狂/轻症躁狂曾报道于少数使用抗抑郁药 (包括文拉法辛在内)治疗的情绪失常的患者中，如同其它抗抑郁药，对于有躁狂症病史的患者，应慎用文拉法辛。在临床试验中，有3％接受文拉法辛治疗的患者发生皮疹。如果患者出现皮疹、荨麻疹或相关的

本品可用于各年龄段儿童，具体参考[用法用量]。

老年患者无需调整剂量。然而如同其他的治疗，老年患者用药应谨慎（例如，老年患者可能有肾脏损害。参照对于肾损害的推荐剂量）。应使用最低的有效剂量。如果需要增加剂量，应仔细监测患者情况。

老年患者对本品敏感者多，常可引起认知功能障碍﹑激越﹑不安﹑焦虑﹑精神错乱﹑房室传导阻滞或心动过缓，也可引起再障。

非临床研究显示，文拉法辛及其活性代谢物O-去甲基文拉法辛是5-HT、NE再摄取的强抑制剂，足多巴胺的弱抑制剂。体外试验未发现文拉法辛及O-去甲基文拉法辛对M胆碱受体、H1组胺受体、α-肾上腺素能受体有明显的亲和力。文拉法辛及O-去甲基文拉法辛无MA0抑制活性。遗传毒性 文拉法辛及O-去甲基文拉法辛Ames试验、CHO/HGPRT哺乳动物细胞正向基因突变试验结果均为阴性。文拉法辛BALB/c-3T3小鼠细胞转化试验、CHO细胞姐妹染色体交换试验、大鼠微核试验结果均为阴性，O-去甲基文拉法辛CHO染色体畸变试验结果为阴性，大鼠微核试验结果为阳性。 生殖毒性 按mg/m2推算（以下同），雄性大鼠经口给药剂量达最大推荐人用剂量（MRHD））的2倍时，来见对生育力的影响。大鼠和家兔妊娠和哺乳期间经口给药，剂量分别为最大推荐人日用剂量的2.5和4倍时，末见畸形，但可见大鼠幼仔体重减轻、死亡率增加、哺乳前5天死亡幼仔数增加。动物死亡原因不明，对幼仔死亡的无影响剂量为最大推荐人日用剂量的0.25倍。 此外，在一项在雄性和雌性SD大鼠经口给予O-去甲基文拉法辛琥珀酸盐30、100、300mg/kg，可见各剂量组出现动情周期紊乱和交配时间延长；中、高剂量组可见生育力降低，高剂量组着床前死亡率增加，胎仔体重降低。100mg/kg剂量（相当于文拉法辛MRHD的4.5倍）时O-去甲基文拉法辛的暴露量约为文拉法辛人用剂量225mg/日时的2~3倍。 致癌性 小鼠经口给予文拉法辛剂量高达120mg/kg/天（最大人推荐剂量的1.7倍）连续l8个月，大鼠经口给予文拉法辛剂量高达120mg/kg/天连续24个月（雄性大鼠和雌性大鼠文拉法辛血药浓度分别为最大推荐人用剂量时人血药浓度的1倍和6倍，但O-去甲基文拉法辛水平低于人体）连续24个月，未见肿瘤发生率增加。

1.较常见的不良反应是中枢神经系统的反应，表现为视力模糊、复视、眼球震颤。 2.因刺激抗利尿激素分泌引起水的潴留和低钠血症（或水中毒），发生率约10~15%。 3.较少见的不良反应有变态反应，Stevens-Johnson综合症或中毒性表皮坏死溶解症、皮疹、荨麻疹、瘙痒；儿童行为障碍，严重腹泻，红斑狼疮样综合症（荨麻疹、瘙痒、皮疹、发热、咽喉痛、骨或关节痛、乏力）。 4.罕见的不良反应有腺体病，心律失常或房室传导阻滞（老年人尤其注意），骨髓抑制，中枢神经系统中毒（语言困难、精神不安、耳鸣、颤、幻视），过敏性肝炎，低钙血症，直接影响骨代谢导致骨质疏松，肾脏中毒，周围神经炎，急性尿紫质病，栓塞性脉管炎，过敏性肺炎，急性间歇性卟啉病，可致甲状腺功能减退。因注意有一例合并无菌性脑膜炎的肌阵孪性癫癎患者，接受本品治疗后引起脑膜炎复发。偶见粒细胞减少，可逆性血小板减少，再障，中毒性肝炎。

育龄妇女使用本品期间应采用适当的避孕措施。必须注意所有的抑郁症患者自杀企图的危险。医师处方本品时，应结合对患者的良好管理，给予最小的处方量，以减少发生药物过量的可能。（请参见【儿童用药】和【不良反应】）。在文拉法辛临床试验中，有 0.2%接受文拉法辛治疗的患者发生癫痫，但全部恢复。文拉法辛缓释胶囊的临床试验中，没有发生过癫痫。如同所有抗抑郁药，有癫痫史的患者使用本品应谨慎。如果患者发生癫痫，应停用本品。如同其它抗抑郁药，文拉法辛可能会引起惊厥。有惊厥史的患者应慎用。躁狂/轻症躁狂曾报道于少数使用抗抑郁药 (包括文拉法辛在内)治疗的情绪失常的患者中，如同其它抗抑郁药，对于有躁狂症病史的患者，应慎用文拉法辛。在临床试验中，有3％接受文拉法辛治疗的患者发生皮疹。如果患者出现皮疹、荨麻疹或相关的过敏反应，应告知医师。在整个临床试验中，未见服用文拉法辛的患者有“找药”行为、出现耐受或剂量递增的情况。然而，医师应对患者进行药物滥用史的评价，密切随访患者，观察和注意患者误用或滥用怡诺思 缓释胶囊的征兆。文拉法辛和其活性代谢物在中、重度的肾功能损害或肝硬化患者中的清除率降低，半衰期延长。所以，这些患者应慎用本品。如［用法用量］所述，必须使用较小的剂量，或使用文拉法辛速释片。新近有心肌梗死病史或不稳定心脏病患者使用文拉法辛的经验有限，故不能进行评价。这些患者应慎用。1%接受文拉法辛的患者和0.2%接受安慰剂的患者出现有临床意义的心电图改变。在临床试验中，接受文拉法辛的患者罕有PR、QRS、或 间期的临床意义的变化。使用文拉法辛期间，平均心率增加4次/分。心率的增加在高剂量下更为明显。对于可能由于心率加快而影响健康状况的患者，应慎用。使用高剂量文拉法辛的患者可发生血压升高，这种升高是剂量相关性的。因此使用文拉法辛的患者建议监测血压。使用文拉法辛可能会发生瞳孔扩大，因此对于眼内压升高的患者或患有急性窄角青光眼的患者，应密切监测。文拉法辛可能引起低钠血症和/或抗利尿激素分泌综合征，特别是低血容量患者或脱水患者，包括老年患者和服用利尿剂的患者。服用文拉法辛的患者有可能增加皮肤和粘膜出血的危险性，故在这些部位有出血倾向的患者应慎用文拉法辛。尚未确定联合使用文拉法辛和减肥药(包括芬特明)的安全性和疗效。不推荐同时使用文拉法辛和减肥药。单用文拉法辛或与其他药物合用时，不可用于减肥。虽然文拉法辛不影响健康志愿者的精神运动性、识别或复杂行为的能力，但是任何精神作用药物可能损害判断、思考和运动的能力。因此，患者在驾驶车辆和操纵危险的机器时应谨慎。

1. 与三环类抗抑郁药有交叉过敏反应。2. 用药期间注意检查：全血细胞检查(包括血小板、网织红细胞及血清铁，应经常复查达2～3年)，尿常规，肝功能，眼科检查。卡马西平血药浓度测定。3. 一般疼痛不要用本品。4. 糖尿病人可能引起尿糖增加，应注意。5. 癫痫患者不能突然撤药。6. 已用其他抗癫痫药的病人，本品用量应逐渐递增，治疗4周后可能需要增加剂量，避免自身诱导所致血药浓度下降。7. 下列情况应停药：肝中毒或骨髓抑制症状出现，心血管系统不良反应或皮疹出现。8. 用于特异性疼痛综合征止痛时，如果疼痛完全缓解，应每月减量至停药。9. 饭后服用可减少胃肠反应，漏服时应尽快补服，不可一次服双倍量，可一日内分次补足。10. 下列情况应慎用：乙醇中毒，心脏损害，冠心病，糖尿病，青光眼，对其他药物有血液反应史者(易诱发骨髓抑制)，肝病，抗利尿激素分泌异常或其他内分泌紊乱，尿潴留，肾病。

如果停用单胺氧化酶抑制剂不久后开始文拉法辛治疗，或停用文拉法辛不久就开始单胺氧化酶抑制剂治疗，会发生不良的、有时甚至是严重的反应。这些不良反应包括震颤、肌痉挛、大汗淋漓、恶心、呕吐、潮红、头晕、伴有类似于恶性综合征特征的高热、癫痫发作、以至死亡。已有关于同时服用或立即连续服用单胺氧化酶抑制剂和药理性质类似于怡诺思 缓释胶囊的其他抗抑郁药的不良反应报道，这些不良反应有些是严重的、甚至是致死性的。因此，本品不能与单胺氧化酶抑制剂同时服用;或在至少停用单胺氧化酶抑制剂14天后，才能使用本品;至少停用本品7天后，才能使用单胺氧化酶抑制剂。除了锂制剂、丙咪嗪和安定以外，尚未对文拉法辛与其他中枢神经系统活性药物联合用药的危险性进行系统评价。因此，怡诺思 缓释胶囊与其他中枢神经系统活性药物合用时应谨慎。健康志愿者同时服用文拉法辛和安定、文拉法辛和锂制剂、或文拉法辛和酒精（0.5g/kg/日），未发现文拉法辛和活性代谢物O－去甲基文拉法辛的药代动力学变化。在这些研究中，文拉法辛不影响安定、锂制剂或酒精的药代动力学性质。服用文拉法辛不影响安定或酒精诱导的精神运动性的和心理测定的效应。但是服用文拉法辛期间应建议患者避免饮酒。文拉法辛不影响三环类抗抑郁药、丙咪嗪或其活性代谢物、去甲丙咪嗪的肝脏代谢，但去甲丙咪嗪的AUC、Cmax和Cmin增加约35%，2－羟去甲丙咪嗪的AUC增加2.5－4.5倍;文拉法辛速释片可降低2－羟去甲丙咪嗪的肾清除率。丙咪嗪可部分抑制 O－去甲基文拉法辛的形成，但不影响文拉法辛和O－去甲文拉法辛的药代动力学。怡诺思ò缓释胶囊和丙咪嗪合用时，不需调整此二药的剂量。与氟哌啶醇进行的药代动力学研究发现，氟哌啶醇的总口服清除率降低 42%，AUC增加70％，最大血药浓度增加88%，但清除半衰期不变。西咪替丁可抑制文拉法辛的首过代谢，但对O－去甲基文拉法辛的生成和清除没有明显的影响，后者在系统循环中的量远较文拉法辛大的多。在大多数患者中，文拉法辛和O－去甲基文拉法辛总的药理活性仅略有增加，所以，文拉法辛缓释胶囊与西咪替丁合用时不需调整剂量。然而，对于老年患者或肝功能不良患者，其相互作用可能较明显，因此应对这些患者进行监测。文拉法辛主要由细胞色素P450 CYP2D6同功酶代谢为具有相等活性的代谢物（O－去甲基文拉法辛）。然而，不同于其他的抗抑郁药，当文拉法辛缓释胶囊和抑制CYP2D6的药物合用时，或当用于CYP2D6 代谢低的患者时，由于活性成分(文拉法辛和ODV)的总浓度不受影响，故无需调整剂量。文拉法辛对CYP2D6的抑制作用较弱，且不抑制CYP1A2、CYP2C9、CYP3A4同功酶。因此，文拉法辛缓释胶囊不会与由上述酶代谢的药物发生相互作用。文拉法辛主要由CYP2D6和CYP3A4同功酶清除。因此，同时使用能抑制上述二种酶的药物时应谨慎。至今尚未对这类相互作用进行研究。文拉法辛和O－去甲基文拉法辛的血浆蛋白结合率分别为27%和30%。所以，与血浆蛋白结合率高的药物同时使用，不会导致后者的游离药物浓度增加。尚无证据表明文拉法辛治疗与其他降压药（包括β－阻滞剂、ACE抑制剂和利尿剂）或降糖药治疗的配伍禁忌。患者在服用文拉法辛后使用华法令，可能会出现抗凝血作用。尚未对文拉法辛缓释胶囊联合其他抗抑郁药或电惊厥治疗的疗效进行临床研究评价。

1. 与对乙酰氨基酚合用，尤其是单次超量或长期大量，肝脏中毒的危险增加，有可能使后者疗效降低。2. 与香豆素类抗凝药合用，由于本品的肝酶的正诱导作用，使抗凝药的血浓度降低，半衰期缩短，抗凝效应减弱，应测定凝血酶原时间而调整药量。3. 与碳酸酐酶抑制药合用，骨质疏松的危险增加。4. 由于本品的肝酶诱导作用，与氯磺丙脲，氯贝丁酯(安妥明)，去氨加压素(desmopressin)，赖氨加压素(lypressin)，垂体后叶素，加压素等合用，可加强抗利尿作用，合用的各药都需减量。5. 与含雌激素的避孕药，环孢素，洋地黄类(可能地高辛除外)，雌激素，左旋甲状腺素或奎尼丁合用时，由于卡马西平对肝药酶的诱导，这些药的效应都会降低，用量应作调整，改用仅含孕激素(黄体酮)的口服避孕药。与口服避孕药合用可能出现阴道大出血。6. 与多西环素(强力霉素)合用，后者的血药浓度可能降低，必要时需要调整用量。7. 红霉素与醋竹桃霉素(troleandomycin)以及右丙氧芬(detropropoxyphene)可抑制卡马西平的代谢，引起后者血药浓度的升高，出现毒性反应。8. 氟哌啶醇，洛沙平，马普替林，噻吨类或三环类抗抑郁药可增强卡马西平的代谢，引起后者血药浓度升高，出现毒性反应。9. 锂盐可以降低卡马西平的抗利尿作用。10. 卡马西平(与三环类抗抑郁药结构相似)与单胺氧化酶(MAO)抑制合用，可引起高热或(和)高血压危象，严重惊厥甚至死亡，两药应用至少要间隔14天。当卡马西平用作抗惊厥剂时，MAO抑制药可以改变癫痫发作的类型。若临床情况允许可停服单胺氧化酶抑制剂更长。11. 卡马西平可以降低诺米芬辛(nomifensine)的吸收并加快其消除。12. 苯巴比妥和苯妥英加速卡马西平的代谢，可将卡马西平的t1/2降至9～10小时。