安可达(贝伐珠单抗注射液)

安可达(贝伐珠单抗注射液)

(可威)磷酸奥司他韦颗粒

活性成份：贝伐珠单抗（人源化抗-VEGF单克隆抗体） 每支装量4ml，含贝伐珠单抗100mg,不含防腐剂，以一次性小瓶包装。本品中辅料的组成如下:蔗糖，聚山梨酯20，磷酸二氢钠，磷酸氢二钠和无菌注射用水。

本品主要成份为磷酸奥司他韦。

齐鲁制药有限公司

宜昌东阳光长江药业股份有限公司

国药准字S20190040

国药准字H20093721

转移性结直肠癌

1.用于成人和1岁及1岁以上儿童的甲型和乙型流感治疗(磷酸奥司他韦能够有效治疗甲型和乙型流感，但是乙型流感的临床应用数据尚不多)。2.用于成人和13岁及13岁以上青少年的甲型和乙型流感的预防。

本品应该由专业卫生人员采用无菌技术稀释后才可输注。贝伐珠单抗采用静脉输注的方式给药，首次静脉输注时间需持续90分钟。如果第一次输注耐受性良好，则第二次输注的时间可以缩短到60分钟。如果患者对60分钟的输注也具有良好的耐受性，那么随后进行的所有输注都可以用30分钟的时间完成。 建议持续贝伐珠单抗的治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性为止。 转移性结直肠癌(mCRC) 贝伐珠单抗静脉输注的推荐剂量为:联合化疗方案时，5mg/kg体重，每两周给药一次，或7.5mg/kg体重，每3周给药一次。 晚期、转移性或复发性非小细胞肺癌(NSCLC) 贝伐珠单抗联合以铂类为基础的化疗最多6个周期，随后给予贝伐珠单抗单药治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。静脉输注的推荐剂量为15mg/kg体重，每3周给药一次。 特殊剂量说明 儿童与青少年:对贝伐珠单抗在18岁以下患者中应用的安全性和有效性尚不明确。 老年人:在老年人中应用时不需要进行剂量调整。 肾功能不全:对贝伐珠单抗在肾功能不全患者中应用的安全性和有效性还没有进行过研究。 肝功能不全:对贝伐珠单抗在肝功能不全患者中应用的安全性和有效性还没有进行过研究。 使用、处理与处置的特别说明 不能将贝伐珠单抗输注液与右旋糖或葡萄糖溶液同时或混合给药。 不能采用静脉内推注或快速注射(Bolus)。 应该由专业卫生人员采用无菌技术来配制贝伐珠单抗。抽取所需数量的贝伐珠单抗，用0.9％的氯化钠溶液稀释到需要的给药体积。贝伐珠单抗溶液的终浓度应该保持在1.4-16.5mg/ml之间。 因为产品中不含有防腐剂，所以小瓶中所有剩余的药品都要丢弃掉。作为注射用药品，在给药前应该肉眼检查有无颗粒物和变色。 不相容性 没有观察到贝伐珠单抗与聚氯乙烯和聚烯烃袋之间存在不相容性。采用右旋糖溶液(5％)稀释时，观察到贝伐珠单抗发生具有浓度依赖性的降解。 未使用过期药品处置 尽量避免药品在环境中的释放。药品不应经废水处理方式处置，应避免经家用垃圾方式处置。如果当地有条件的话，使用已建立的收集系统处置。 剂量调整 不推荐降低贝伐珠单抗的使用剂量。出现以下情况，停止使用贝伐珠单抗: 胃肠道穿孔(胃肠道穿孔、胃肠道瘘形成、腹腔脓肿)，内脏瘘形成(参见警示语和[注意事项]) 需要干预治疗的伤口裂开以及伤口愈合并发症(参见[注意事项]) 重度出血(例如，需要干預治疔)(参見警示吾和[注意事項]) 重度动脉血栓事件(参见[注意事项]) 危及生命(4级)的静脉血栓栓塞事件，包括肺栓塞(参见[注意事项]) 高血压危象或高血压脑病(参见[注意事项]) 可逆性后部脑病综合征(PRES)(参见[注意事项]) 肾病综合征(参见[注意事项]) 如果出现以下状况，需暂停使用贝伐珠单抗： 择期手术前至少4周(参见[注意事项]) 药物控制不良的重度高血压(参见[注意事项]) 中度到重度的蛋白尿需要进一步评估(参见[注意事项]) 重度输液反应(参见[注意事项])

本品用温开水完全溶解后口服。磷酸奥司他韦可以与食物同服或分开服用。但对一些病人，进食同时服药可提高药物的耐受性。流感的治疗 在流感症状开始的第一天或第二天(理想状态为36小时内)就应开始治疗。剂量指导 成人和青少年磷酸奥司他韦在成人和13岁以上青少年的推荐口服剂量是每次75毫克，每日2次，共5天。其余详见说明书。

贝伐珠单抗禁用于已知对下列物质过敏的患者；产品中的任何一种组份;中国仓鼠卵巢细胞产物或者其它重组人类或人源化抗体。

临床研究经验成人治疗试验在成人流感治疗的皿期临床试验中，共有1887名患者参加试验，分别接受安慰剂、75毫克磷酸奥司他韦和150毫克磷酸奥司他韦治疗，报告的不良事件中发生率最高的是恶心和呕吐。症状是一过性的，常在第一次服药时发生。绝大多数的情况下没有导致患者停用研究药物。在推荐剂量下，即75毫克，每日2次，有3例患者由于恶心中途退出试验，另有3名患者因为呕吐中途退出试验。在成人m期临床试验中，-些不良事件的发生率在磷酸奥司他韦组比安慰剂组高。发生率ge；1%的不良事件如表1所示。这些数据总结了健康的年轻人和高危患者(指流感并发症的发生风险高的人群，例如年老患者、患有慢性心脏病或者呼吸道疾病的患者)。无论是否与药物有关，磷酸奥司他韦组比安慰剂组发生率高的不良反应包括恶心、呕吐、支气管炎、失眠和头晕。表1：奥司他韦75毫克、每日2次治疗自然获得性流感时发生率ge；1%不良事件总结。详见说明书。包括了流感治疗试验中服用奥司他韦75毫克、每日2次的患者中所有发生率ge；1%的不良事件。总的来看，高危患者中不良反应的发生率与健康成年人的发生率相似。流感预防的试验总共3434人参加了m期流感预防的

孕妇及哺乳期妇女用药：妊娠 对大鼠和家免进行的动物生殖研究中，没有观察到药物具有致畸性。在3项大鼠分娩前后的研究中给予母鼠中毒剂量的磷酸奥司他韦，有2项研究出现未断奶幼鼠的生长迟滞，产程也延长。在对大鼠进行的生育和生殖毒性研究中，所采用奥司他韦的剂量没有对大鼠生育能力产生影响。大鼠和家兔的胚胎所接受的药物暴露量约为母鼠、母免的15-20%。对于妊娠妇女服用磷酸奥司他韦治疗目前尚无足够的数据，因此不可能评价磷酸奥司他韦导致胎儿畸形或胎儿毒副反应的潜在可能性。因此只有在预期利益大于潜在危险时妊娠妇女才可服用磷酸奥司他韦。哺乳对哺乳期大鼠，奥司他韦和其活性代谢产物(奥司他韦羧酸盐)可从乳汁中分泌。目前尚不知奥司他韦和其活性代谢产物会不会从人乳中分泌。由动物试验数据初步推断，估算人乳中每日约有0.01毫克奥司他韦，0.3毫克活性代谢产物。因此只有在对哺乳母亲的预期利益大于对婴儿的潜在危险时才可服用磷酸奥司他韦。儿童用药：用药剂量参见【用法用量】。磷酸奥司他韦对1岁以下儿童的安全性和有效性尚未确定。老年用药：用于老年患者治疗和预防时剂量不需要调整(见【药代动力学】)。

转移性结直肠癌

1.用于成人和1岁及1岁以上儿童的甲型和乙型流感治疗(磷酸奥司他韦能够有效治疗甲型和乙型流感，但是乙型流感的临床应用数据尚不多)。2.用于成人和13岁及13岁以上青少年的甲型和乙型流感的预防。

临床试验中的不良反应 已经开展了多个贝伐珠单抗治疗不同恶性肿瘤的临床试验，其中绝大多数是与化疗药物联合应用。本节中对从大约5500名患者的临床试验人群中获得的安全性结果进行了描述。 最严重的药物不良反应是： ●胃肠道穿孔(参见[注意事项]) ●出血，包括较多见于NSCLC(非小细胞肺癌)患者的肺出血/咯血(参见[注意事项]) ●动脉血栓栓塞(参见[注意事项]) 临床安全性数据的分析结果提示接受贝伐珠单抗治疗时高血压和蛋白尿的发生可能具有剂量依赖性。 在各项临床试验中接受贝伐珠单抗治疗的患者,发生频率最高的药物不良反应包括高血压、疲劳或乏力、腹泻和腹痛。 表1中列举了贝伐珠单抗联合不同化疗方案治疗多种适应症时,与治疗相关的药物不良反应。这些反应在至少一项主要临床试验中的发生率与对照组相差≥2％(NCI-CTC3-5级反应)，或者与对照组相差≥10％(NCI-CTC1-5级反应)。在这份表格中列出的药物不良反应分别属于非常常见(≥10％)和常见(≥1％一<10％)的分类。根据在各项主要临床试验中观察到的最高发生率将药物不良反应归入到下面表格的适当分类中。在每个频率分组中，按照严重性降序排列。虽然某些不良反应是化疗中常见的反应(例如采用卡培他滨治疗时发生的手足综合征，以及采用紫杉醇或奥沙利铂治疗时发生的外周感觉神经病变)，但是，不能排除贝伐珠单抗治疗使反应加重的可能性。例如与多柔比星脂质体或卡培他滨联用时发生的手足综合征，与紫杉醇或奥沙利铂联用时发生的外周感觉神经病变，与紫杉醇联用时发生的指甲病变和脱发。 更多关于某些严重不良反应的信息 在接受贝伐珠单抗治疗的患者中，观察到下列采用NCI-CTC毒性评价标准(常见毒性评价标准)报告的药物不良反应。 胃肠道穿孔和瘘 有一些接受贝伐珠单抗治疗的患者发生严重的胃肠道穿孔。根据临床试验报告，在转移性乳腺癌或非鳞状细胞型非小细胞肺癌患者中，胃肠道穿孔的发生率.低于1％，而在转移性肾细胞癌，新诊断为胶质母细胞瘤或卵巢癌患者中最高达2％，在转移性结直肠癌患者中最高达2.7％(包括胃肠道瘘和脓肿)。在复发性胶质母细胞瘤患者中也观察到胃肠穿孔的病例。 一项在持续性、复发性或转移性宫颈癌患者中进行的临床试验中(GOG--0240研究),接受贝伐珠单抗治疗的患者发生胃肠道穿孔(任一级别)的发生率为3.2％，所有患者均有既往盆腔放疗史。 这些事件的类型和严重性各有不同,从腹部X平片上观察到的游离气体(不需要治疗即可缓解)到伴有腹腔脓肿和致死性结局的肠道穿孔。某些病例中存在潜在的腹腔内炎症，可能来源于胃溃疡、肿瘤坏死、憩室炎或者化疗引起的结肠炎。腹腔内炎症过程和胃肠道穿孔与贝伐珠单抗之间是否存在因果关系尚未确定。 严重胃肠道穿孔病例中大约有三分之一是致死性的，占所有贝伐珠单抗治疗患者的0.2％-1％。

胃肠道穿孔和瘘 在采用贝伐珠单抗治疗时，患者发生胃肠道穿孔和胆囊穿孔的风险可能增加(参见[不良反应])。在发生了胃肠道穿孔的患者中，应该永久性地停用贝伐珠单抗。接受贝伐珠单抗治疗的持续性、复发性或转移性宫颈癌患者出现阴道和胃肠道的任何部分间瘘管形成(胃肠道阴道瘘)的风险可能增加(参见[不良反应])。 非胃肠道瘘 在采用贝伐珠单抗治疗时,患者发生瘘的风险可能增加(参见不良反应])。发生了气管食管(TE)瘘或任何一种4级瘘的患者，应该永久性地停用贝伐珠单抗。发生了其它瘘而继续使用贝伐珠单抗的信息有限。对发生了胃肠道以外的内瘘的患者，应该考虑停用贝伐珠单抗。 出血 采用贝伐珠单抗治疗的患者出血的风险加大,特别是与肿瘤有关的出血(参见不良反应]。在采用贝伐珠单抗治疗过程中发生了3级或4级出血的患者，所应该永久性地停用贝伐珠单抗。 通常根据影像学或临床症状、体征判断有中枢神经系统转移的患者都为贝伐珠单抗临床试验的排除人群。因此，没有相关的前瞻性的随机试验评估在这类人群中发生中枢神经系统出血的风险。应该监测患者的中枢神经系统出血相关症状和体征，如果一旦出现了颅内出血就应该中断贝伐珠单抗的治疗。 在具有先天性出血体质和患有获得性凝血病的患者中，或者在开始采用贝伐珠单抗治疗之前服用全剂量抗凝血剂治疗血栓栓塞的患者中，还没有获得有关贝伐珠单抗安全性的信息，因为此类患者往往被排除在临床试验之外。因此，在此类患者中首次采用贝伐珠单抗进行治疗之前，应该进行慎重的考虑。但是，在接受贝伐珠单抗治疗中发生了静脉血栓的患者，同时采用全剂量华法令和贝伐珠单抗进行治疗时，3级或3级以上出血的发生率没有出现增高。 因混合用于未经批准的玻璃体内使用而引起的重度眼部感染：有报道，将批准用于癌症患者静脉输注给药的贝伐珠单抗瓶装制剂混合用于未经批准的玻璃体内使用后，引起个别及群体性严重眼部不良事件（包括感染性眼内炎和其他眼部感染情况）。其中，某些事件导致不同程度的视力下降，包括永久性失明。 肺出血/咯血：采用贝伐珠单抗治疗的非小细胞肺癌患者可能面临着发生严重的、在某些病例中甚至是致死的肺出血/咯血的风险。最近发生过肺出血/咯血（＞1/2茶匙的鲜红血液）的患者不应该采用贝伐珠单抗进行治疗。 高血压： 在采用贝伐珠单抗治疗的患者中，观察到高血压的发生率有所升高。临床安全性数据表明高血压的发生可能具有剂量依赖性。对于有高血压病史的患者，在开始贝伐珠单抗治疗之前，应该对既往所患有的高血压给予充分的控制。在开始贝伐珠单抗治疗时血压尚未控制的患者中，还没有贝伐珠单抗影响的信息。建议在采用贝伐珠单抗治疗的过程中，对血压进行监测。 在大多数病例中，出现高血压的患者都可以根据个体情况采用标准的抗高血压治疗充分地控制血压。对于采用抗高血压治疗不能充分控制的明显高血压患者，或者发生了高血压危象或高血压脑病的患者，应该永久性地停用贝伐珠单抗。 可逆性后部脑病综合征（PRES）：贝伐珠单抗治疗患者产生可逆性后部脑病综合征（PRES）样征候/症状的报告极少，PRES是一种罕见的神经学疾患，表现为癫痫发作、头痛、精神状态改变、视觉障碍，或者皮层盲，伴有或者不伴有高血压。PRES的诊断需要由大脑影像学检查结果确认，首选核磁共振成像。在发生了PRES的患者中，建议采用包括控制高血压在内的特异性对症治疗，同时停用贝伐珠单抗。目前，还不了解在既往发生过PRES的患者中，重新开始贝伐珠单抗治疗的安全性。 动脉血栓栓塞： 在临床试验中观察到在接受贝伐珠单抗联合化疗的患者中，包括脑血管意外、短暂性脑缺血发作（TIA）和心肌梗死（MI）在内的动脉血栓栓塞的发生率高于那些只接受化疗的患者。对于已经发生了动脉血栓栓塞的患者，应该永久性地停用贝伐珠单抗。 有动脉血栓栓塞史，糖尿病或者年龄大于65岁的接受贝伐珠单抗与化疗联合治疗的患者，在贝伐珠单抗治疗过程中发生动脉血栓栓塞的风险增高。在采用贝伐珠单抗对此类患者进行治疗时，应该慎重。 静脉血栓栓塞：在采用贝伐珠单抗治疗时，患者可能面临着发生包括肺栓塞在内的静脉血栓栓塞性事件的风险。使用贝伐珠单抗治疗持续性、复发性或转移性宫颈癌可能会增加静脉血栓栓塞事件的风险。如果患者发生了威胁生命（4级）的静脉栓塞事件，包括肺栓塞，应该停用贝伐珠单抗。对于栓塞事件≤3级的患者需要进行密切的监测。 充血性心力衰竭： 在临床试验中曾经报告了符合充血性心力衰竭（CHF）诊断标准的事件。从无症状性的左心室射血分数下降到需要治疗或者住院的有症状性CHF。 在使用本品治疗有临床重度心血管病的患者（如有冠心病史或充血性心力衰竭）时应谨慎。 大部分发生CHF的患者都患有转移性乳腺癌，并且在此之前接受过蒽环类药物的治疗，或者之前左胸壁接受过放射治疗，或者具有其它发生CHF的危险因素。 在研究AVF3694g中，既往未接受蒽环类抗生素治疗的患者接受蒽环类抗生素单药治疗与蒽环类抗生素贝伐珠单抗联合治疗相比，蒽环类抗生素贝伐珠单抗联合治疗组的所有等级CHF的发生率均无升高。在研究AVF3694g和AVF3693g中，接受贝伐珠单抗与化疗联合治疗的患者中CHF3级或3级以上事件的发生率稍微高于接受单独化疗治疗的患者。该结果与在其它未接受蒽环类抗生素联合治疗的转移性乳腺癌患者的研究中得到的结果一致。 中性粒细胞减少症：已经观察到与单独采用化疗的患者相比较，在某些骨髓毒性化疗方案联合贝伐珠单抗治疗的患者中，重度的中性粒细胞减少、中性粒细胞减少性发热或者伴有重度中性粒细胞减少的感染（其中某些病例甚至发生了死亡）的发生率有所增加。 伤口愈合并发症： 贝伐珠单抗可能对伤口愈合产生不良影响。已报告具有致死性结局的严重伤口愈合并发症。 重大手术后至少28天之内不应该开始贝伐珠单抗治疗，或者应该等到手术伤口完全愈合之后再开始贝伐珠单抗的治疗。贝伐珠单抗治疗过程中发生了伤口愈合并发症的患者，应该暂停贝伐珠单抗治疗，直到伤口完全愈合。需要进行择期手术的患者也应该暂停贝伐珠单抗治疗。 在接受本品治疗的患者中罕有坏死性筋膜炎（包括死亡病例）的报道；通常继发于伤口愈合并发症、胃肠道穿孔或瘘管形成。一旦诊断为坏死性筋膜炎，应立即终止贝伐珠单抗治疗并开始适当的治疗。 蛋白尿：临床试验结果显示在接受贝伐珠单抗与化疗联合治疗的患者中，蛋白尿的发生率高于那些只接受化疗的患者。在采用贝伐珠单抗进行治疗的患者中，4级蛋白尿（肾病综合征）的发生率达到了1.4％。如果出现了肾病综合征，就应该永久性地终止贝伐珠单抗治疗。 超敏反应，输液反应：患者可能有发生输液反应/超敏反应的风险。建议应当与所有治疗用人源化单抗输注时一样，在贝伐珠单抗给药期间和给药后密切观察患者。如发生反应，应中止输注，并采取适当的治疗。全身性预防给药不能防止此类反应发生。 卵巢衰竭/生育力：贝伐珠单抗可能损害女性生育力。因此，在使用贝伐珠单抗治疗前，应当与有潜在生育力的妇女讨论生育力的保护方法。 驾驶和使用机器的能力：有关贝伐珠单抗对驾驶和使用机器的能力的影响还没有进行过研究。但是，没有证据表明贝伐珠单抗治疗可能增加导致驾驶或机器操作能力削弱的或者导致心智能力下降的不良事件的发生率。

1.自磷酸奥司他韦上市后，陆续收到流感患者使用磷酸奥司他韦治疗发生自我伤害和谵妄事件的报告，大部分报告来自日本，主要是儿科患者，但磷酸奥司他韦与这些事件的相关性还不清楚。在使用该药物治疗期间，应该对患者的自我伤害和谵妄事件等异常行为进行密切监测。 2.尚无证据显示磷酸奥司他韦对甲型流感和乙型流感以外的其他疾病有效。 3.奥司他韦对1岁以下儿童治疗流感的安全性和有效性尚未确定。 4.奥司他韦对13岁以下儿童预防流感的安全性和有效性尚末确定。 5.在健康状况差或不稳定必须入院的患者中奥司他韦的安全性和有效性尚无资料。 6.在免疫抑制的患者中奥司他韦治疗和预防流感的安全性和有效性尚不确定。 7.在合并有慢性心脏或/和呼吸道疾病的患者中奥司他韦治疗流感的有效性尚不确定。这些人群中治疗组和安慰剂组观察到的并发症发生率无差别。 8.磷酸奥司他韦不能取代流感疫苗。磷酸奥司他韦的使用不应影响每年接种流感疫苗。磷酸奥司他韦对流感的预防作用仅在用药时才具有。只有在可靠的流行病学资料显示社区出现了流感病毒感染后才考虑使用磷酸奥司他韦治疗和预防流感。 9.对肌酐清除率在10-30毫升/分钟的患