缬沙坦氨氯地平片(Ι)对比辛伐他汀片

处方药

处方药

倍博特

京新

80mg:5mg*7片

10mg*7片*2板

片剂

片剂

本品为复方制剂，其组份为每片含缬沙坦80mg，氨氯地平5mg。

本品主要成份及其化学名称为：辛伐他汀。

本品为薄膜衣片，除去薄膜衣片显白色。

本品为薄膜衣片；除去薄膜衣片芯为白色或类白色。

Novartis Farmaceutica S.A.

浙江京新药业股份有限公司

注册证号H20150310

国药准字H20000008

治疗原发性高血压。本品用于单药治疗不能充分控制血压的患者。

1.高脂血症（1）对于原发性高胆固醇血症、杂合子家族性高胆固醇血症或混合性高胆固醇血症的患者，当饮食控制及其他非药物治疗不理想时，辛伐他汀可用于降低升高的总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白B和甘油三酯。且辛伐他汀升高高密度脂蛋白胆固醇，从而降低低密度脂蛋白/高密度脂蛋白和总胆固醇/高密度脂蛋白的比率。（2）对于纯合子家族性高胆固醇血症患者，当饮食控制及非饮食疗法不理想时，辛伐他汀可用于降低升高的总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和载脂蛋白B。2.冠心病。（1）减少死亡的危险性。（2）减少冠心病死亡及非致死性心肌梗死的危险性。（3）减少脑卒中和短暂性脑缺血的危险性。（4）减少心肌血管再通手术（冠状动脉搭桥术及经皮气囊冠状动脉成形术）的危险性。（5）延缓动脉粥样硬化的进展，包括新病灶及全堵塞的发生。

氨氯地平每日1次2.5-10 mg对于治疗高血压有效，而缬沙坦有效剂量为80-320 mg。在每日1次缬沙坦氨氯地平片治疗的临床试验中，使用5-10 mg的氨氯地平和80-320 mg的缬沙坦，降压疗效随着剂量升高而增加。缬沙坦的不良反应通常与剂量无关 ；氨氯地平的不良反应既有剂量依赖性的（主要是外周水肿）也有剂量非依赖性的，前者比后者常见。用单药治疗不能充分控制血压的患者，可以改用本品。添加治疗 ：氨氯地平单药治疗或缬沙坦单药治疗时，未能充分控制血压的患者可以改用本品进行联合治疗。氨氯地平或缬沙坦单药治疗时发生剂量限制性不良反应的患者，可以改用本品，以较低剂量的单药成份联合另一成份来达到血压控制效果。替代治疗 ：为方便给药，接受氨氯地平和缬沙坦单药联合治疗的患者可以改用相同剂量的本品进行治疗。停用β受体拮抗剂的相关信息，请参见注意事项。氨氯地平和缬沙坦均可在进食或空腹状态下服用。建议本品与水同服。肝肾功能损伤 ：轻中度肾功能损伤的患者无需调整剂量。如果重度肾功能损伤，则应慎用（见禁忌）。肝损伤或胆道阻塞性疾病患者也应慎用本品（见注意事项）。

口服:如需要可掰开服用。 1.高胆固醇血症:一般始服剂量为每天10mg（1/2片），晚间顿服。对于胆固醇水平轻至中度升高的患者，始服剂量为每天5mg（即1/4片）。若需调整剂量则应间隔四周以上，最大剂量为每天40mg（即2片），晚间顿服。当低密度脂蛋白胆固醇水平降至75mg/dL(1.94mmol/L)或总胆固醇水平降至140mg/dL(3.6mmol/L)以下时，应减低辛伐他汀的服用剂量。 2.纯合子家族性高胆固醇血症:根据对照临床研究结果，对纯合子家族性高胆固醇血症病人，建议辛伐他汀40m（即2片），晚间顿服，或80mg（即4片），分早晨20mg（即1片）﹑午间20mg（即1片）和晚间40mg（即2片）三次服用。辛伐他汀应与其他降脂疗法联合应用(如低密度脂蛋白提取法)，当无法使用这些方法时，也可单独应用辛伐他汀。 3.冠心病:冠心病患者可以每天晚上服用20mg（即1片）作为起始剂量，如需要剂量调整，可参考以上说明(高胆固醇血症用法与用量)。 4.协同治疗:辛伐他汀单独应用或与胆酸螯合剂协同应用时均有效。对于已同时服用免疫抑制剂类药物的患者，辛伐他汀的推荐剂量为每天10mg（即1/2片）。 5.肾功能不全:由于辛伐他汀由肾脏排泄不明显，故中度肾功能不全病人不必调整剂量;对于严重肾功能不全的患者(肌酐清除率小于30ml/min)，如使用剂量超过每天10mg（即1/2片）时应慎重考虑，并小心使用。

本品的研究： 在超过2600名高血压患者中进行了缬沙坦氨氯地平片的安全性评价；其中超过1440名患者接受了6个月以上的治疗，超过540名患者接受了1年以上的治疗。不良反应通常轻微且短暂，只有极少数情况下需要停药。 不良反应的总体发生率为非剂量依赖性且与性别、年龄和种族均无关。在安慰剂对照的临床研究中，缬沙坦氨氯地平片治疗组有1.8%的患者由于副作用而停药，安慰剂组中此患者比例为2.1%。最常见的停药原因为外周水肿（0.4%）和眩晕（0.2%）。 安慰剂对照的临床试验中，至少2%的接受本品治疗的患者发生不良反应，并且在缬沙坦氨氯地平片组 （n=1437） 中的发生率高于安慰剂组 （n=337） 的不良反应有：外周水肿 （5.4%比3.0%）、鼻咽炎 （4.3%比1.8%） 上呼吸道感染 （2.9%比2.1%） 和头晕 （2.1%比0.9%）。 不到1%的患者发生体位性事件 （直立性低血压和体位性头晕）。 安慰剂对照的临床试验中，缬沙坦氨氯地平片组出现的其他不良反应 （≥0.2%） 列于下文。不能确定这些不良反应是否由本品引起。 血液和淋巴系统疾病：淋巴结病 心脏疾病：心悸，心动过速 耳部和内耳迷路疾病：耳痛 胃肠道疾病：腹泻，恶心，便秘，消化不良，腹痛，上腹部疼痛，胃炎，呕吐，腹部不适，腹胀，口干，大肠炎 全身性疾病和给药部位情况：疲劳，胸痛、衰弱，指压性水肿，发热，水肿，面部水肿 免疫系统疾病：季节性变态反应 感染和传染：鼻咽炎，鼻窦炎，支气管炎，咽头炎，胃肠炎，咽扁桃体炎，急性支气管炎，扁桃体炎，流感 受伤和中毒：上髁炎，关节扭伤，肢体伤 代谢和营养疾病：痛风，非胰岛素依赖型糖尿病，高胆固醇血症 肌肉骨骼和结缔组织疾病：关节痛，背痛，肌肉痉挛，四肢痛，肌痛，骨关节炎，关节肿胀，肌肉骨骼胸痛，沉重感 神经系统疾病：头痛，坐骨神经痛，感觉异常，头臂综合征，腕管综合征，感觉迟钝，窦性头痛，嗜睡 精神疾病：失眠，焦虑，抑郁 肾脏和泌尿系统疾病：血尿，肾结石，尿频，多尿 生殖系统和乳腺疾病：勃起功能障碍 呼吸、胸部和纵隔疾病：咳嗽，咽喉痛，鼻窦充血，呼吸困难，鼻出血，排痰性咳嗽，发声困难，鼻充血 皮肤和皮下组织疾病：瘙痒，皮疹，多汗，湿疹，红斑 血管疾病：潮红，热潮红 临床试验中还观察到以下临床上明显的个例不良反应：皮疹，晕厥，视觉障碍，过敏，耳鸣和低血压。 氨氯地平的研究： 在美国和美国之外的临床试验中，对超过11000名患者进行了络活喜的安全性评价。在对照的临床试验或在开放的试验条件下，或者上市后经验中，<1%但>0.1%的患者报告的药物相关性关系不确定的其他不良事件有： * 心血管系统：心律失常 （包括室性心动过速和心房纤颤），心动过缓，胸痛，外周缺血，晕厥，体位性低血压，血管炎 中枢和外周神经系统：末梢神经病，震颤 胃肠道：厌食，吞咽困难、胰腺炎，牙龈增生。 全身性：变态反应，热潮红，全身乏力，强直、体重增加，体重减少 肌肉骨骼系统：关节痛，肌肉抽筋 精神病：性功能障碍 （男性和女性），神经过敏，异常做梦，人格解体 呼吸系统：呼吸困难 皮肤和附属结构：血管性水肿，多形性红斑，红斑疹，斑丘疹 特异感觉：异常视觉，结膜炎，复视，眼痛，耳鸣 泌尿系统：尿频，排尿障碍，夜尿 自主神经系统：多汗 代谢和营养：高血糖症，口渴 造血系统：白血球减少症，紫癜，血小板减少症 对于氨氯地平，发生率≤0.1%的其他不良事件有：心力衰竭，脉率不齐，期外收缩，皮肤脱色，荨麻疹，皮肤干燥，脱发，皮炎，肌无力，颤搐，共济失调，张力亢进，偏头痛，冷湿皮肤，冷漠，激动，健忘，胃炎，食欲升高，稀便，鼻炎，排尿困难，多尿，嗅觉异常，味觉倒错，视调节异常和干眼病。其他不良反应为偶发的，不能区分是药物引起的还是现有疾病引起的，如心肌梗塞和心绞痛。 一项长期、安慰剂对照试验（PRAISE-2）的结果显示，尽管与安慰剂组相比，非缺血性心力衰竭的患者服用氨氯地平后，心力衰竭恶化的发生率没有显著性差异，但该项研究结果也显示，氨氯地平与肺水肿的发生率升高有关。 心肌梗塞或心绞痛加重的风险：罕见，对患有严重阻塞性冠状动脉疾病的患者，增加了心绞痛发生的频率、持续时间或严重程度，或在进行钙离子通道阻滞剂起始治疗或增加该药剂量时引起急性心肌梗塞。曾有与钙离子通道阻滞剂治疗相关的心律失常（包括室性心动过速和心房颤动）的报告。这些不良事件可能与潜在疾病的自然病史不容易区别。 氨氯地平在除高血压之外的适应症中报告的不良反应，参见络活喜的说明书。 氨氯地平在除高血压之外的适应症中报告的不良反应，参见络活喜的说明书。 缬沙坦的研究： 在临床试验中，对超过4000名高血压患者进行了代文的安全性评价。在含有或不含有安慰剂的缬沙坦与ACE抑制剂比较的临床试验中，ACE抑制剂组的干咳发生率（7.9%）显著高于缬沙坦组（2.6%）或安慰剂组（1.5%）。在一项对服用ACE抑制剂时有干咳史的129名患者的研究中，分别接受缬沙坦、HCTZ或赖诺普利治疗，患者咳嗽的发生率分别为20%、19%和69%（p<0.001）。 在缬沙坦对照临床研究中，发生率>0.2%的未在上文列出的其他不良事件有： 全身：变态反应，衰弱 肌肉骨骼：肌肉抽筋 神经和精神疾病：感觉异常 呼吸系统：窦炎，咽炎 泌尿生殖系统：阳痿 临床试验中报告的其他发生率较低的事件有：血管性水肿。 上市后的应用经验 氨氯地平：罕有男子乳腺发育的报告，其因果关系不确定。黄疸和肝酶升高 （大多数与胆汁淤积或肝炎一致） ，某些较严重的病例需要住院，被报告与氨氯地平用药有关。 缬沙坦：缬沙坦上市后报告以下新增的不良反应： 血液和淋巴：非常罕见的血小板减少症的报告。 超敏反应：罕见的血管性水肿报告。 消化系统：肝酶升高和非常罕见的肝炎报告。 肾脏：肾功能受损。 临床实验室检查：高钾血症 皮肤：脱发 血管：脉管炎 接受血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂的患者中罕有横纹肌溶解病例。 临床实验室结果 肌酐：在高血压患者中，肌酐升高50%以上的患者比例在缬沙坦氨氯地平片治疗组中为0.4%.在安慰剂组中为0.6%。在心力衰竭患者中，肌酐升高50%以上的患者比例在缬沙坦治疗组中为3.9%，在安慰剂组中为0.9%。在心肌梗塞后患者中，血清肌酐升高一倍的患者比例在缬沙坦治疗组中为4.2%，在卡托普利治疗组中为3.4%。 肝能检测：在接受本品治疗的患者中偶见肝脏血生化指标升高 （大于正常值的150%） 。 血清钾：在高血压患者中，血清钾升高20%以上的患者比例在缬沙坦氨氯地平片治疗组中为2.8%，在安慰剂治疗组中为3.4%。在心力衰竭患者中，血清钾升高20%以上的患者比例在缬沙坦治疗组中为10%，在安慰剂治疗组中为5.1%。 血尿素氮（BUN）：在高血压患者中，BUN升高50%以上的患者比例在缬沙坦氨氯地平片治疗组中为5.5%，在安慰剂治疗组中为4.7%。在心力衰竭患者中，BUN升高50%以上的患者比例在缬沙坦治疗组中为16.6%，在安慰剂治疗组中为6.3%。嗜中性粒细胞减少症：在缬沙坦治疗组中观察到有1.9%的患者出现嗜中性粒细胞减少症，安慰剂组中患者比例为0.8%。 嗜中性粒细胞减少症：在缬沙坦治疗组中观察到有1.9%的患者出现嗜中性粒细胞减少症，安慰剂组中患者比例为0.8%。

辛伐他汀一般耐受性良好，大部分不良反应轻微且为一过性。在临床对照试验中只有少于2%的病人因辛伐他汀的不良反应而中途停药。在已有对照组的临床试验中，不良反应(分为可能、可疑或肯定)与药物有关的发生率大于或等于1%的有：腹痛、便秘、胃肠胀气。发生率在0.5%～0.9%的不良反应有疲乏、无力、头痛。发现肌病的报告很罕见。下列不良反应的报导曾出现在无对照组临床试验或上市后的应用中，如恶心、腹泻、皮疹、消化不良、瘙痒、脱发、晕眩、肌肉痉挛、肌痛、胰腺炎、感觉异常、外周神经病变、呕吐和贫血、横纹肌溶解和肝炎/黄疸罕有发生。包括下列一项或多项特征的明显的过敏反应综合征罕有报导，如血管神经性水肿、狼疮样综合征、风湿性多发性肌痛、脉管炎、血小板减少症、嗜酸性粒细胞增多、血沉（ESR）增高、关节炎、关节痛、荨麻疹、光敏感性、发热、潮红、呼吸困难以及不适。实验室检查发现：血清氨基转移酶显著和持续性升高的情况罕有报导。肝功能检查异常为轻微或一过性。来源于骨骼肌部分的血清磷酸肌酸激酶（CK）升高的情况也有报告。

对本品活性成份或者任何一种赋形剂过敏者禁用。 孕妇和哺乳期妇女禁用（见【孕妇及哺乳期妇女用药】）。 目前尚无重度肾功能损伤 （肌酐清除率＜10ml/min） 患者的用药数据。遗传性血管水肿患者及服用ACE抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂治疗早期即发展成血管性水肿的患者应禁用本品。

1.对任何成分过敏者。2.活动性肝炎或无法解释的持续血清氨基转移酶升高者。3.与四氢萘酚类钙通道阻滞剂米贝地尔合用。

妊娠期 鉴于血管紧张素Ⅱ拮抗剂的作用机制，不能排除其对胎儿的危害。已经有报告表明：在妊娠第2个和第3个3个月时，子宫内给予血管紧张素转化酶抑制剂 （作用于RAAS的一种特定类别的药物） 会给发育中的胎儿带来损伤，或者导致胎儿死亡。此外，在回顾性资料中有在妊娠第1个3个月时使用血管紧张素转化酶抑制剂存在先天缺陷的潜在性风险。已有孕妇无意中服用缬沙坦时，发生自然流产、羊水过少和新生儿肾功能不全的报告。与其它直接作用于RAAS的药物相似，妊娠期妇女不应使用本品 （见【禁忌】）。对于育龄妇女，医生在处方作用于RAAS的药物时应告知其该类药物在妊娠期的潜在风险。如果用药期间发现妊娠，应立即停用本品。 哺乳期 缬沙坦和/或氨氯地平是否经人乳汁排泄尚不明确。缬沙坦经泌乳大鼠的乳汁排泄。因此哺乳期妇女禁用本品。

1.妊娠期妇女妊娠期妇女禁用本品。尚未有妊娠期妇女服用辛伐他汀的安全性数据。在妊娠妇女中尚未进行辛伐他汀的对照临床试验。由于在孕期使用HMG-CoA而导致的先天缺陷也很少有报道。但是，在对大约200名孕期的前三个月使用过辛伐他汀或其他密切相关的HMG-CoA抑制剂的患者回顾性分析时发现，先天缺陷的发生率与普通人群相似。这种回顾的患者数在统计学上已经能够排除先天缺陷的发生率不高于普通发生的2.5倍或更高。尽管没有明确的证据能说明怀孕妇女使用辛伐他汀会造成先天缺陷发生增多，但是辛伐他汀能降低胎儿的甲羟戊酸（胆固醇生物合成的前体）水平。动脉粥样硬化是慢性过程，所以妊娠期停用降脂药对治疗原发性高胆固醇血症的长期效果影响甚小。因此妊娠期妇女、准备怀孕或可能怀孕的妇女禁用本品。在怀孕期间应暂停使用本品（见禁忌）。2.哺乳期妇女目前还不了解辛伐他汀及其代谢产物是否经人乳分泌，因为许多药物经人乳分泌且可能引起的严重不良反应，服用本品的妇女不宜哺乳（见禁忌）。

尚未确定本品在儿童患者中的安全性和有效性。

辛伐他汀在年龄10－17岁的杂合子家族性高胆固醇血症患者中的安全性和有效性已在一个在青春期男孩和女孩（至少初潮1年后）中进行的对照试验得到评价。辛伐他汀冶疗组患者的不良事件总体与安慰剂组类似。在此人群中未进行剂量大于40mg的研究。在这个有限的对照研究中，未发现辛伐他汀对青春期男性或女性的生长或性成熟有明显的影响，或对青春期女性的月经周期长度有影响。（见用法用量；不良反应；临床试验）建议青春期女性辛伐他汀治疗时采用适当的避孕方法。（见禁忌；注意事项；孕妇及哺乳期妇女用药）未在年龄小于10岁的患者及月经初潮前的女孩中进行辛伐他汀的研究。

在老年患者（＞65岁）应用辛伐他汀的对照临床研究中，其降低总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇的效果与其它人群的结果相似，不良反应和实验室检查异常的发生率也无明显增多。

本品包括缬沙坦和氨氯地平两种降压活性成份，这两种成份在控制血压方面作用机制互补；氨氯地平属于钙通道阻滞剂类药物，缬沙坦属于血管紧张素Ⅱ拮抗剂类药物。两种成份合用的降压效果优于其中任一成份单药治疗。 临床前安全性信息 用固定剂量的复方制剂在大鼠和狨猴中进行持续13周的动物研究，并在大鼠中进行对胚胎毒性的研究。在与人用治疗剂量相当的剂量下，没有出现毒理学结果。 氨氯地平 致癌性 按照日剂量0.5，1.25和2.5mg/kg将氨氯地平加到食物中，大鼠和小鼠连续服用两年，没有发现任何致癌迹象。最高剂量（以mg/m2为单位，小鼠与临床最大推荐剂量10mg相似，而大鼠是其两倍*）接近小鼠的最大耐受剂量，但不是大鼠的最大耐受剂量。 致突变性 致突变性研究表明，在基因和染色体水平上没有出现药物相关性影响。 对生育能力的影响 服用10 mg/kg/day（以mg/m2为单位，是临床最大推荐剂量10mg的8倍*）氨氯地平（交配前，雄性动物连续服用64天雌性动物连续服用14天），对大鼠的生育能力没有影响。 *按照患者体重50 kg计算。 缬沙坦 在几种动物中进行的多项临床前安全性研究中，除胎儿毒性外，没有发现任何全身或靶器官毒性。大鼠在妊娠最后三个月期间和哺乳期间服用600mg/kg药物后，子代存活率略有降低，且发育略有延缓（见【孕妇及哺乳期妇女用药】）。主要临床前安全性发现与药物的药理作用有关，且认为没有任何临床意义。 没有发现致突变性、致畸性和致癌性。

辛伐他汀能降低正常及升高的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的浓度。LDL由极低密度脂蛋白（VLDL）形成，主要通过高亲和力的LDL受体分解代谢。 辛伐他汀降低LDL-C的机制主要包括：降低VLDL胆固醇的浓度，诱导LDL受体，导致LDL胆固醇的减少并增加LDL-C的分解代谢。辛伐他汀治疗期 间，载脂蛋白B（apo B）的水平也显著下降。由于每个LDL微粒含有一分子的apo B，而且apo B也很少会出现在其他的脂蛋白中，这也提示了辛伐他汀不仅能使胆固醇从LDL中丢失，同时还能降低循环中的LDL微粒的浓度。此外，辛伐他汀能升高高密度 脂蛋白固醇（HDL-C）的浓度和降低血浆甘油三酯（TG）。这些均可以导致总胆固醇/HDL-C及LDL-C/HDL-C的降低。动物试验、病理学和临床研究都已经证明了LDL-C在动脉粥样硬化中的作用。流行病学的研究表明高浓度的总胆固醇、LDL-C、apo B是冠心病的危险因素 而较高的HDL-C和apo A-I水平会降低风险。辛伐他汀的口服LD50在小鼠中约为3.8g/kg，在大鼠中约为5g/kg。给 多种动物服用大剂量辛伐他汀以及相关的类似物，显示出一些组织改变。鉴于使用的剂量很大，而且这些药物具有抑制甲羟戊酸合成的功效，同时靶酶在维持细胞内 环境稳态中起着基本作用，因此这些改变的出现并非意外。从这些改变中获得的大量资料表明，它们是这些药物的生化作用在量效曲线高端上的超常表现。因此，大 鼠肝脏的形态学改变，大鼠和小鼠贲门窦鳞状上皮增生，以及家兔的肝脏毒性，全都被证实与HMG-CoA还原酶受到抑制直接相关。用狗进行的研究发现，高剂量辛伐他汀会引起白内障，尽管发生率非常低。虽然在血清脂质水平下降的程度与白内障的生成之间没有明显的联系，但是已经观察到在辛伐他汀和有关的HMG-CoA还原酶抑制剂引发白内障与药物的高血清水平之间存在着一致的关系。对狗给予辛伐他汀最小致白内障剂量一日50mg/kg，药物的血清浓度（以总抑制剂表示）比人预期接受最大治疗剂量1.6mg/kg（按50kg体重男子每日服用80mg计算）时的血清浓度高5倍。在 接受了辛伐他汀的狗中观察到血清转氨酶水平升高。约有10-40%接受了该受试药物的狗出现这种情况，血清转氨酶或以缓慢的低水平形式升高或-过性的急速 升高。在这些出现转氨酶水平升高的狗中未发现任何疾病的症状；尽管继续给药，转氨酶水平的升高也没有导致明显的肝脏坏死。在所有接受了辛伐他汀处理的狗 中，未观察到它们的肝脏有任何组织病理学方面的改变。用狗进行的两项辛伐他汀安全性研究中发现有睾丸变性。由于这些作用的重复性差而且与剂量、血清胆固醇水平或处理的持续时间无关，因此，为阐明这些变化而设计的特殊研究并未获得成功。对狗给予辛伐他汀一日50mg/kg长达2年的研究中未发现任何对睾丸的影响。在一项给予大鼠辛伐他汀90mg/kg每日两次的研究中，观察到骨骼肌的坏死，但对于大鼠而言，这一剂量是致死剂量。1.生殖与发育的毒性在 对大鼠和家兔给予最大耐受剂量时，辛伐他汀没有引起胎儿畸形，而且对生育力、生殖功能或新生儿的发育也没有影响。然而，大鼠服用每日60mg/kg的辛伐 他汀活性羟酸化代谢产物会导致母体体重下降、胎儿吸收增加和骨骼肌畸形增多。使用此代谢产物继续进行的研究发现，胎儿吸收和骨骼肌畸形是仅发生于啮齿类动 物并属于母体毒性（前胃损害并伴有母体体重下降）的继发反应，极少的可能是直接作用于发育中的胎儿的结果。虽然没有使用辛伐他汀做过试验，但怀孕大鼠使用 其他类似的HMG -CoA还原酶抑制剂每日80mg/kg和400mg/kg（根据体表面积mg/m[sup]2[/sup]，分别是最大治疗推荐剂量的10倍和52倍） 的研究结果显示它能降低胎儿的血浆甲羟戊酸水平。2.遗传毒性以及致癌性针对辛伐他汀及L- 654，969已经进行了一系列范围广泛的体外和体内遗传毒性试验。这些试验包括对微生物的诱变、哺乳类动物细胞的诱变、单链DNA断裂的分析和染色体畸 变的试验。这些研究结果未能提供辛伐他汀或L-654，969与遗传物质之间存在相互作用的证据，这些研究是在体外分析系统中受试的最高可溶性无细胞毒性 的浓度下，或在体内最大耐受剂量下进行的。起初在大鼠和小鼠中，对辛伐他汀的致癌性研究所采用的剂量范围为每日1mg/kg至每日 25mg/kg。在小鼠的任何组织中没有证据显示出现与用药相关的肿瘤类型。在每日接受辛伐他汀25mg/kg（相当于人的最大推荐剂量的16倍）的雌性 大鼠中，甲状腺滤泡细胞腺瘤的发病率有统计学显著性（p≤0.05）的升高。这种良性肿瘤仅限于雌性大鼠；在雄性大鼠或接受较低剂量（最高到每日 5mg/kg）的雌性大鼠中未见有类似的改变。这些肿瘤是辛伐他汀介导雌性大鼠甲状腺激素清除率增高的继发性作用的反映。在接受辛伐他汀的大鼠的所有组织 中都没有发现其它肿瘤的发生率有统计学显著性的升高。这两项研究的资料表明，在所有剂量水平均发生了贲门窦的鳞状上皮细胞增生。胃的这些改变仅限于某种解剖学结构，此结构未在人中发现。但对其它部位的相同细胞（大鼠、小鼠和狗的食管以及肛直肠连接处）没有影响。在 接受辛伐他汀高达每日400mg/kg（按人的体重为50kg计算，相当于人的最大推荐剂量的250倍）的小鼠中，进行了另一项为期73周的致癌性研究， 结果显示肝细胞腺瘤和肝细胞癌、肺腺瘤以及副泪腺腺瘤的发生率升高。通过该研究以及另一项起初在小鼠中进行的92周致癌性研究所得结果确定了无作用剂量为 每日25mg/kg（相当于人的最大推荐剂量的16倍）。在接受辛伐他汀剂量范围为每日50mg/kg至每日100mg/kg（相当于人 的最大推荐剂量的31至63倍）的大鼠中进行了一项为期106周的致癌性研究，结果表明肝细胞肿瘤的发生率表现出与用药相关的升高。无作用剂量每日 25mg/kg（相当于人的最大推荐剂量的16倍）与以前进行的致癌性研究结果相同。同时，还观察到甲状腺增生的发生率升高；不过，这一结果与以前的发现 是一致的，即这是一种种属特异性的反应，它对人没有影响。

低血压 在安慰剂对照试验中，用缬沙坦氨氯地平片治疗无并发症的高血压患者，有0.4%出现过度低血压。肾素-血管紧张素系统处于激活状态的患者 （如服用高剂量利尿药血容量和/或盐不足的患者） 接受血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂时，可能出现症状性低血压。建议在服用本品前纠正血容量不足的状况，或在开始治疗时进行密切的临床监测。 在心力衰竭或最近发生心肌梗塞的患者和接受手术或透析的患者中开始治疗时需谨慎。心力衰竭或心肌梗塞后的患者给予缬沙坦，通常会引起血压降低，但是如果能遵守给药指导，通常不需要因为持续的症状性低血压而停止治疗。心力衰竭患者的对照临床试验中，接受缬沙坦治疗的患者低血压发生率为5.5%.安慰剂组为1.8%。在缬沙坦急性心肌梗塞试验 （VALIANT） 中，心肌梗塞后患者由于低血压引起永久停药的比例在缬沙坦治疗组中为1.4%，在卡托普利治疗组中为0.8%。 由于氨氯地平引起的血管舒张作用是逐渐起效的，因此口服给药后报告发生急性低血压的很少。虽然如此，与任何其他外周血管扩张药一样，氨氯地平给药时应小心，尤其对于严重主动脉瓣狭窄的患者。 如果服用本品时发生过度低血压，应该让患者平卧，必要时静脉输注生理盐水。暂时性的低血压并不是服用本品的禁忌，血压稳定后通常可以继续服用本品。 心肌梗塞或心绞痛增加的风险 在开始接受钙通道阻滞剂治疗或在加大剂量时，罕见有患者 （特别是在严重梗阻型冠状动脉疾病的患者） 心绞痛或急性心肌梗塞的发生频率、持续时间或严重程度增加。此作用的机制尚不清楚。 肝功能不全 氨氯地平的研究：氨氯地平经肝脏广泛代谢，在肝功能损伤患者中，血浆清除半衰期 （tl/2） 为56小时，因此严重肝功能损伤患者应慎用氨氯地平。 缬沙坦的研究：由于缬沙坦主要由胆汁清除，因此患有轻度至中度肝功能损伤的患者，包括有胆道阻塞疾病的患者，缬沙坦血浆清除率降低 （AUC升高）。这些患者应慎用缬沙坦。 肾功能不全-高血压 在对单侧或双侧肾动脉狭窄的高血压患者进行的ACE抑制剂的研究中，发现血清肌酸酐和血尿素氮升高。在为期4天的缬沙坦治疗12名单侧肾动脉狭窄高血压患者的研究中，没有观察到血清肌酸酐或血尿素氮有明显的升高。未在单侧或双侧肾动脉狭窄患者中进行缬沙坦长期治疗研究，不过预期与ACE抑制剂作用相似。 由于肾素-血管紧张素-醛固酮系统受到抑制，可能会出现肾功能改变，尤其在血容量不足的患者中。严重心衰患者的肾功能可能依赖于肾素-血管紧张素-醛固酮系统的活性，给予血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂的治疗可能会引起少尿和/或进展性氮质血症，以及 （罕见） 急性肾衰竭和/或死亡。 肾动脉狭窄 在单侧或双侧肾动脉狭窄、或动脉狭窄至单侧肾丧失功能的患者中尚未获得应用本品治疗的数据。 肾移植 迄今为止，尚未取得本品在近期接受肾移植的患者使用的安全性数据。 充血性心力衰竭 氨氯地平的研究：通常在心力衰竭患者中使用钙通道阻滞剂时需谨慎。在一项安慰剂对照试验中，对1153名接受稳定剂量的ACE抑制剂、地高辛和利尿剂治疗的NY-HAⅢ级和Ⅳ级心力衰竭患者进行了氨氯地平 （5-10mg/天） 的研究。最短随访6个月，平均14个月。对于生存率和心脏发病率 （定义为危及生命的心律不齐、急性心肌梗塞或由于心力衰竭恶化而住院） 没有不良影响。在4项8-12周NYHA Ⅱ/Ⅲ级心力衰竭患者的研究中对氨氯地平与安慰剂进行了比较，研究包括697名患者。在这些研究中，根据运动耐量、NYHA等级、症状或LVEF评估，没有心力衰竭恶化的证据。 缬沙坦的研究：一些心力衰竭患者在接受缬沙坦治疗时发生血尿素氮、血清肌酐和钾浓度升高。这些反应通常轻微和短暂，在肾功能不足的患者中更易发生。可能需要降低剂量和/或停用利尿药和/或缬沙坦。在缬沙坦的心力衰竭研究中，93%的患者接受ACE抑制剂伴随用药，由于肌酐或钾水平升高而停止给药 （总计缬沙坦1.0%，安慰剂0.2%）。在缬沙坦的急性心肌梗塞研究（VALIANT）中，由于各种类型的肾功能不全而停药的比例在接受缬沙坦治疗的患者中为1.1%，在接受卡托普利治疗的患者中为0.8%。心衰或心肌梗塞后患者的评估中应包含肾功能评价。 高钾血症 同时服用钾补充剂、保钾利尿剂、含钾的盐替代品或其他能增加钾浓度的药物 （肝素等） 时，应慎用本品，且密切监测钾浓度。 停用β-受体拮抗剂 氨氯地平不是β-受体拮抗剂，不能缓解停用β-受体拮抗剂后出现的危险。因此停用β-受体拮抗剂时，必须逐渐降低剂量。 主动脉瓣和二尖瓣狭窄，阻塞性心肌肥厚 与其他所有扩血管药物一样，主动脉瓣或二尖瓣狭窄，或阻塞性心肌肥厚患者服用本品，应特别小心。 对驾驶和操作机器的影响 尚未进行药物对驾驶和使用机械能力影响的研究。考虑可能会出现偶见的头晕或疲劳等不良反应，驾驶和操作机器时应慎用。

1.病人接受辛伐他汀治疗以前应接受标准胆固醇饮食并在治疗过程中继续使用。2.肝脏反应。本药应慎用在大量饮酒和/或有肝病历史的病人。有活动性肝病或无法解释的氨基转移酶升高者应禁用辛伐他汀。在临床实验中，有少数服用辛伐他汀的患者有显著的血清氨基转移酶持续升高（超过正常值3倍以上）的现象。但停药后，则氨基转移酶可回复至治疗前水平，但无黄疸或其他有关的临床症状或体征，亦无过敏现象。建议在治疗前对于氨基转移酶有升高现象的患者应加强检查并多加留意。如果病人的氨基转移酶有继续升高的表现，特别是氨基转移酶升高超过正常值3倍以上并保持持续，则应予停药。与其他降脂药相同，应用辛伐他汀治疗的患者氨基转移酶中等程度升高（低于正常值3倍的情况）亦有报道。这些变化通常在应用辛伐他汀治疗后不久即有出现，但一般为一过性且不伴随任何症状，所以不必停药。3.肌肉反应。应用辛伐他汀治疗的患者普遍有肌酸激酶（CK，来自骨骼肌）轻微的一过性升高，但这些并无任何临床意义。对于有弥漫性的肌痛、肌软弱或/和显著的肌酸激酶（CK）升高（大于正常值十倍以上）的情况应考虑为肌病，因此应要求病人若发现有不可解释的上述肌病征象应立即告诉医生。若发现肌酸激酶（CK）显著上升或诊断或怀疑肌痛，应立即停止辛伐他汀的治疗。对于有急性或严重的条件暗示的肌病及有因横纹肌溶解而导致二次急性肾衰竭倾向的病人应停止甲基羟戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂的治疗。4.眼科检查。即使在没有任何药物治疗时，随着年龄增长晶状体混浊的发病率亦会增加，长期临床研究资料显示，辛伐他汀对人体晶状体无不良作用。5.纯合子型家庭性高胆固醇血症。由于纯合子型家族性高胆固醇血症的患者低密度脂蛋白（LDL）受体的完全缺乏的缘故，辛伐他汀对此类病人的治疗效果不大理想。6.高三酰甘油血症。辛伐他汀只有中等程度降低三酰甘油（甘油三酯）的效果，而不适合治疗以三酰甘油升高为主的异常情况（如Ⅰ、Ⅳ、及Ⅴ型高脂血症）。7.对酒精饮用量过大和/或有既往肝脏病史的患者，应谨慎使用本品。

氨氯地平 氨氯地平可以与噻嗪类利尿药、α-受体拮抗剂、β-受体拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂、长效硝酸酯、舌下含服硝酸甘油、非甾体类抗炎药（NSAIDs）、抗生素和口服降血糖药物合用。 钙通道阻滞剂可干扰茶碱和麦角胺的细胞色素P450依赖性代谢。由于目前没有获得氨氯地平与茶碱或麦角胺合用的体内或体外相互作用研究的数据，因此建议在开始合用时，定期监测茶碱或麦角胺的血药浓度。 对人血浆进行的体外研究表明，氨氯地平不会影响地高辛、苯妥英、香豆素、华法林和吲哚美辛的血浆蛋白结合率。 特殊研究：其他活性物质对氨氯地平的影响 西咪替丁 氨氯地平与西咪替丁合用不改变氨氯地平的药代动力学。 葡萄柚汁 20例健康志愿者的研究表明，同时240mL葡萄柚汁与单剂量氨氯地平 （5mg或10mg） 合用，导致氨氯地平的Cmax和AUC略有升高。 铝/镁 （抗酸剂） 铝/镁抗酸剂与单剂量氨氯地平合用，对氨氯地平的药代动力学无显著影响。 西地那非 原发性高血压患者体内，单剂量西地那非 （100mg） 不会影响氨氯地平的药代动力学参数。氨氯地平与西地那非合用时，每种药物独立地发挥其自身的降压作用。 特殊研究：氨氯地平对其他活性物质的影响 阿伐他汀 氨氯地平 （10mg） 多次给药合并使用阿伐他汀 （80mg），阿伐他汀的稳态药代动力学参数无显著改变。 地高辛 健康志愿者研究结果表明，氨氯地平与地高辛合用，地高辛的血浆浓度和肾清除率无变化。 乙醇 （酒精） 氨氯地平 （10mg） 单次和多次给药，对乙醇的药代动力学无显著影响。 华法林 氨氯地平与华法令合用，华法林对健康男性志愿者凝血酶原时间的影响无显著改变。 环孢素 药代动力学研究表明，氨氯地平对环孢素的药代动力学无显著影响。 缬沙坦 临床没有发现明显的药物相互作用。已对以下药物进行了研究：西米替丁、华法令、呋噻米、地高辛、阿替洛尔、吲哚美辛、氢氯噻嗪、氨氯地平和格列本脲。 由于缬沙坦几乎不经过代谢，临床没有发现与诱导或抑制细胞色素P450系统的药物发生相互影响。 虽然缬沙坦大部分与血浆蛋白结合，但是体外实验没有发现它在这一水平与其他血浆蛋白结合药物（如双氯芬酸、呋塞米、华法令）发生相互作用。 没有缬沙坦与锂合用的经验。所以建议在缬沙坦与锂合用时，定期监测血清锂浓度。 与保钾利尿剂 （如螺内脂、氨苯喋啶、阿米洛利） 联合应用时，补钾或使用含钾制剂可导致血钾浓度升高和引起心力衰竭患者血清肌酐升高。因此，联合用药时需要注意。 包括选择性环氧合酶-2抑制剂（COX-2抑制剂）的非甾体抗炎药（NSAIDs）： 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂与NSAIDs合用时，可能削弱其抗高血压作用。而且，老年、体液容量减少（使用利尿剂治疗的患者）或肾功能损害患者台用血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂与NSAIDs药物治疗可能导致肾功能恶化风险增加。因此，缬沙坦治疗患者开始合用NSAIDs药物治疗或调整治疗时应监测患者肾功能情况。

1.当辛伐他汀与其他在治疗剂量下对细胞色素P450。A4有明显抑制作用的药物(如:环孢霉素、米贝地尔、伊曲康唑、酮康唑、红霉素、克拉霉素和奈法唑酮)或纤维酸类衍生物或烟酸合用时，导致横纹肌溶解的危险性增高。2.本品与甲基羟戊二酰辅酶A(HMG-COA)还原酶抑制剂合并用药会增加肌病的发生率和严重程度，这些药物包括吉非贝齐和其他贝特类，以及降脂剂量的烟酸(大于等于1g/d)。此外，血浆中高水平的甲基羟戊二酰辅酶A(HMG-COA)还原酶抑制剂的活性增高也会增加肌病的危险。辛伐他汀和其他甲基羟戊二酰辅酶A(HMG-COA)还原酶抑制剂由细胞色素P450的同功酶3A4所代谢。数种在治疗剂量对此代谢途径有明显抑制作用的药物能增高甲基羟戊二酰辅酶A(HMG-COA)还原酶抑制剂的血药水平，并因而增加肌病的危险。这些药物包括环孢菌素、四氢萘酚类、钙通道阻滞剂米贝地尔、伊曲康唑、酮康唑及其他抗真菌唑类、大环内酯类抗生素红霉素和克拉霉素，以及抗抑郁药奈法唑酮。3.香豆类衍生物:临床研究曾发现辛伐他汀能中度提高香豆类抗凝剂的抗凝效果。故成人早期应用抗凝血治疗及并用辛伐他汀时应多次检查凝血酶原时间，籍此确定凝血酶原时间没有显著改变。当服用香豆类衍生物的病人，已有一个稳定的凝血酶原时间后，仍推荐在固定的期间内继续作凝血酶原时间的监察。如果辛伐他汀的剂量有变动，应同样执行以上的程序。在未服用抗凝血剂的病人中，辛伐他汀治疗从未有报导对出血或凝血酶原时间有影响。