华法林钠片对比辛伐他汀片

处方药

处方药

京新

3毫克/片

10mg*7片*2板

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片剂

华法林钠。

本品主要成份及其化学名称为：辛伐他汀。

片剂

本品为薄膜衣片；除去薄膜衣片芯为白色或类白色。

Orion Corporation Orion Pharma

浙江京新药业股份有限公司

国药准字HJ20171095

国药准字H20000008

本品适用于需长期持续抗凝的患者。1. 能防止血栓的形成及发展，用于治疗血栓栓塞性疾病。2. 治疗手术后或创伤后的静脉血栓形成，并可作心肌梗死的辅助用药。3. 对曾有血栓栓塞病患者及有术后血栓并发症危险者，可予预防性用药。

1.高脂血症（1）对于原发性高胆固醇血症、杂合子家族性高胆固醇血症或混合性高胆固醇血症的患者，当饮食控制及其他非药物治疗不理想时，辛伐他汀可用于降低升高的总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白B和甘油三酯。且辛伐他汀升高高密度脂蛋白胆固醇，从而降低低密度脂蛋白/高密度脂蛋白和总胆固醇/高密度脂蛋白的比率。（2）对于纯合子家族性高胆固醇血症患者，当饮食控制及非饮食疗法不理想时，辛伐他汀可用于降低升高的总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和载脂蛋白B。2.冠心病。（1）减少死亡的危险性。（2）减少冠心病死亡及非致死性心肌梗死的危险性。（3）减少脑卒中和短暂性脑缺血的危险性。（4）减少心肌血管再通手术（冠状动脉搭桥术及经皮气囊冠状动脉成形术）的危险性。（5）延缓动脉粥样硬化的进展，包括新病灶及全堵塞的发生。

1.口服,成人常用量:避免冲击治疗口服第1～3天3～4mg(年老体弱及糖尿病患者半量即可),3天后可给维持量一日2.5～5mg(可参考凝血时间调整剂量使INR值达2～3)。2.因本品起效缓慢,治疗初2天由于血浆抗凝蛋白细胞被抑制可以存在短暂高凝状态,如须立即产生抗凝作用,可在开始同时应用肝素,待本品充分发挥抗凝效果后再停用肝素。

口服:如需要可掰开服用。 1.高胆固醇血症:一般始服剂量为每天10mg（1/2片），晚间顿服。对于胆固醇水平轻至中度升高的患者，始服剂量为每天5mg（即1/4片）。若需调整剂量则应间隔四周以上，最大剂量为每天40mg（即2片），晚间顿服。当低密度脂蛋白胆固醇水平降至75mg/dL(1.94mmol/L)或总胆固醇水平降至140mg/dL(3.6mmol/L)以下时，应减低辛伐他汀的服用剂量。 2.纯合子家族性高胆固醇血症:根据对照临床研究结果，对纯合子家族性高胆固醇血症病人，建议辛伐他汀40m（即2片），晚间顿服，或80mg（即4片），分早晨20mg（即1片）﹑午间20mg（即1片）和晚间40mg（即2片）三次服用。辛伐他汀应与其他降脂疗法联合应用(如低密度脂蛋白提取法)，当无法使用这些方法时，也可单独应用辛伐他汀。 3.冠心病:冠心病患者可以每天晚上服用20mg（即1片）作为起始剂量，如需要剂量调整，可参考以上说明(高胆固醇血症用法与用量)。 4.协同治疗:辛伐他汀单独应用或与胆酸螯合剂协同应用时均有效。对于已同时服用免疫抑制剂类药物的患者，辛伐他汀的推荐剂量为每天10mg（即1/2片）。 5.肾功能不全:由于辛伐他汀由肾脏排泄不明显，故中度肾功能不全病人不必调整剂量;对于严重肾功能不全的患者(肌酐清除率小于30ml/min)，如使用剂量超过每天10mg（即1/2片）时应慎重考虑，并小心使用。

1.过量易致各种出血。2.早期表现有瘀斑﹑紫癜﹑牙龈出血﹑鼻衄﹑伤口出血经久不愈,月经量过多等3.出血可发生在任何部位,特别是泌尿和消化道。肠壁血肿可致亚急性肠梗阻,也可见硬膜下颅内血肿和穿刺部位血肿。4.偶见不良反应有恶心﹑呕吐﹑腹泻﹑瘙痒性皮疹,过敏反应及皮肤坏死。5.大量口服甚至出现双侧乳房坏死,微血管病或溶血性贫血以及大范围皮肤坏疽。6.一次量过大的尤其危险。

辛伐他汀一般耐受性良好，大部分不良反应轻微且为一过性。在临床对照试验中只有少于2%的病人因辛伐他汀的不良反应而中途停药。在已有对照组的临床试验中，不良反应(分为可能、可疑或肯定)与药物有关的发生率大于或等于1%的有：腹痛、便秘、胃肠胀气。发生率在0.5%～0.9%的不良反应有疲乏、无力、头痛。发现肌病的报告很罕见。下列不良反应的报导曾出现在无对照组临床试验或上市后的应用中，如恶心、腹泻、皮疹、消化不良、瘙痒、脱发、晕眩、肌肉痉挛、肌痛、胰腺炎、感觉异常、外周神经病变、呕吐和贫血、横纹肌溶解和肝炎/黄疸罕有发生。包括下列一项或多项特征的明显的过敏反应综合征罕有报导，如血管神经性水肿、狼疮样综合征、风湿性多发性肌痛、脉管炎、血小板减少症、嗜酸性粒细胞增多、血沉（ESR）增高、关节炎、关节痛、荨麻疹、光敏感性、发热、潮红、呼吸困难以及不适。实验室检查发现：血清氨基转移酶显著和持续性升高的情况罕有报导。肝功能检查异常为轻微或一过性。来源于骨骼肌部分的血清磷酸肌酸激酶（CK）升高的情况也有报告。

肝肾功能损害﹑严重高血压﹑凝血功能障碍伴有出血倾向﹑活动性溃疡﹑外伤﹑先兆流产﹑近期手术者禁用。妊娠期禁用。老年人或月经期应慎用。

1.对任何成分过敏者。2.活动性肝炎或无法解释的持续血清氨基转移酶升高者。3.与四氢萘酚类钙通道阻滞剂米贝地尔合用。

1. 易通过胎盘并致畸胎.妊娠期使用本品可致\"胎儿华法林综合征，发生率可达5%～。0%.表现为骨骺分离﹑鼻发育不全﹑视神经萎缩﹑智力迟钝，心﹑肝﹑脾﹑胃肠道﹑头部等畸形.妊娠后期应用可致出血和死胎，故妊娠早期2个月及妊娠后期。 个月禁用本品.遗传性易栓症孕妇应用本品治疗时可给予小剂量肝素并接受严密的实验监控。2. 少量华法林可由乳汁分泌，哺乳期妇女每日服 5～10mg，血药浓度一般为0.48～1.8μg/ml，乳汁及婴儿血浆中药物浓度极低，对婴儿影响较小.

1.妊娠期妇女妊娠期妇女禁用本品。尚未有妊娠期妇女服用辛伐他汀的安全性数据。在妊娠妇女中尚未进行辛伐他汀的对照临床试验。由于在孕期使用HMG-CoA而导致的先天缺陷也很少有报道。但是，在对大约200名孕期的前三个月使用过辛伐他汀或其他密切相关的HMG-CoA抑制剂的患者回顾性分析时发现，先天缺陷的发生率与普通人群相似。这种回顾的患者数在统计学上已经能够排除先天缺陷的发生率不高于普通发生的2.5倍或更高。尽管没有明确的证据能说明怀孕妇女使用辛伐他汀会造成先天缺陷发生增多，但是辛伐他汀能降低胎儿的甲羟戊酸（胆固醇生物合成的前体）水平。动脉粥样硬化是慢性过程，所以妊娠期停用降脂药对治疗原发性高胆固醇血症的长期效果影响甚小。因此妊娠期妇女、准备怀孕或可能怀孕的妇女禁用本品。在怀孕期间应暂停使用本品（见禁忌）。2.哺乳期妇女目前还不了解辛伐他汀及其代谢产物是否经人乳分泌，因为许多药物经人乳分泌且可能引起的严重不良反应，服用本品的妇女不宜哺乳（见禁忌）。

应按个体所需调整剂量。

辛伐他汀在年龄10－17岁的杂合子家族性高胆固醇血症患者中的安全性和有效性已在一个在青春期男孩和女孩（至少初潮1年后）中进行的对照试验得到评价。辛伐他汀冶疗组患者的不良事件总体与安慰剂组类似。在此人群中未进行剂量大于40mg的研究。在这个有限的对照研究中，未发现辛伐他汀对青春期男性或女性的生长或性成熟有明显的影响，或对青春期女性的月经周期长度有影响。（见用法用量；不良反应；临床试验）建议青春期女性辛伐他汀治疗时采用适当的避孕方法。（见禁忌；注意事项；孕妇及哺乳期妇女用药）未在年龄小于10岁的患者及月经初潮前的女孩中进行辛伐他汀的研究。

老年人应慎用,且用量应适当减少并个体化。

在老年患者（＞65岁）应用辛伐他汀的对照临床研究中，其降低总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇的效果与其它人群的结果相似，不良反应和实验室检查异常的发生率也无明显增多。

口服胃肠道吸收迅速而完全，生物利用度高达100％。吸收后与血浆蛋白结合率达98％～99％，能透过胎盘，母乳中极少。主要由肺、肝、脾和肾中储积。由肝脏代谢，代谢产物由肾脏排泄。服药后12～18小时起效，36～48小时达抗凝高峰，维持3～6d，t1/2约37小时。

辛伐他汀能降低正常及升高的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的浓度。LDL由极低密度脂蛋白（VLDL）形成，主要通过高亲和力的LDL受体分解代谢。 辛伐他汀降低LDL-C的机制主要包括：降低VLDL胆固醇的浓度，诱导LDL受体，导致LDL胆固醇的减少并增加LDL-C的分解代谢。辛伐他汀治疗期 间，载脂蛋白B（apo B）的水平也显著下降。由于每个LDL微粒含有一分子的apo B，而且apo B也很少会出现在其他的脂蛋白中，这也提示了辛伐他汀不仅能使胆固醇从LDL中丢失，同时还能降低循环中的LDL微粒的浓度。此外，辛伐他汀能升高高密度 脂蛋白固醇（HDL-C）的浓度和降低血浆甘油三酯（TG）。这些均可以导致总胆固醇/HDL-C及LDL-C/HDL-C的降低。动物试验、病理学和临床研究都已经证明了LDL-C在动脉粥样硬化中的作用。流行病学的研究表明高浓度的总胆固醇、LDL-C、apo B是冠心病的危险因素 而较高的HDL-C和apo A-I水平会降低风险。辛伐他汀的口服LD50在小鼠中约为3.8g/kg，在大鼠中约为5g/kg。给 多种动物服用大剂量辛伐他汀以及相关的类似物，显示出一些组织改变。鉴于使用的剂量很大，而且这些药物具有抑制甲羟戊酸合成的功效，同时靶酶在维持细胞内 环境稳态中起着基本作用，因此这些改变的出现并非意外。从这些改变中获得的大量资料表明，它们是这些药物的生化作用在量效曲线高端上的超常表现。因此，大 鼠肝脏的形态学改变，大鼠和小鼠贲门窦鳞状上皮增生，以及家兔的肝脏毒性，全都被证实与HMG-CoA还原酶受到抑制直接相关。用狗进行的研究发现，高剂量辛伐他汀会引起白内障，尽管发生率非常低。虽然在血清脂质水平下降的程度与白内障的生成之间没有明显的联系，但是已经观察到在辛伐他汀和有关的HMG-CoA还原酶抑制剂引发白内障与药物的高血清水平之间存在着一致的关系。对狗给予辛伐他汀最小致白内障剂量一日50mg/kg，药物的血清浓度（以总抑制剂表示）比人预期接受最大治疗剂量1.6mg/kg（按50kg体重男子每日服用80mg计算）时的血清浓度高5倍。在 接受了辛伐他汀的狗中观察到血清转氨酶水平升高。约有10-40%接受了该受试药物的狗出现这种情况，血清转氨酶或以缓慢的低水平形式升高或-过性的急速 升高。在这些出现转氨酶水平升高的狗中未发现任何疾病的症状；尽管继续给药，转氨酶水平的升高也没有导致明显的肝脏坏死。在所有接受了辛伐他汀处理的狗 中，未观察到它们的肝脏有任何组织病理学方面的改变。用狗进行的两项辛伐他汀安全性研究中发现有睾丸变性。由于这些作用的重复性差而且与剂量、血清胆固醇水平或处理的持续时间无关，因此，为阐明这些变化而设计的特殊研究并未获得成功。对狗给予辛伐他汀一日50mg/kg长达2年的研究中未发现任何对睾丸的影响。在一项给予大鼠辛伐他汀90mg/kg每日两次的研究中，观察到骨骼肌的坏死，但对于大鼠而言，这一剂量是致死剂量。1.生殖与发育的毒性在 对大鼠和家兔给予最大耐受剂量时，辛伐他汀没有引起胎儿畸形，而且对生育力、生殖功能或新生儿的发育也没有影响。然而，大鼠服用每日60mg/kg的辛伐 他汀活性羟酸化代谢产物会导致母体体重下降、胎儿吸收增加和骨骼肌畸形增多。使用此代谢产物继续进行的研究发现，胎儿吸收和骨骼肌畸形是仅发生于啮齿类动 物并属于母体毒性（前胃损害并伴有母体体重下降）的继发反应，极少的可能是直接作用于发育中的胎儿的结果。虽然没有使用辛伐他汀做过试验，但怀孕大鼠使用 其他类似的HMG -CoA还原酶抑制剂每日80mg/kg和400mg/kg（根据体表面积mg/m[sup]2[/sup]，分别是最大治疗推荐剂量的10倍和52倍） 的研究结果显示它能降低胎儿的血浆甲羟戊酸水平。2.遗传毒性以及致癌性针对辛伐他汀及L- 654，969已经进行了一系列范围广泛的体外和体内遗传毒性试验。这些试验包括对微生物的诱变、哺乳类动物细胞的诱变、单链DNA断裂的分析和染色体畸 变的试验。这些研究结果未能提供辛伐他汀或L-654，969与遗传物质之间存在相互作用的证据，这些研究是在体外分析系统中受试的最高可溶性无细胞毒性 的浓度下，或在体内最大耐受剂量下进行的。起初在大鼠和小鼠中，对辛伐他汀的致癌性研究所采用的剂量范围为每日1mg/kg至每日 25mg/kg。在小鼠的任何组织中没有证据显示出现与用药相关的肿瘤类型。在每日接受辛伐他汀25mg/kg（相当于人的最大推荐剂量的16倍）的雌性 大鼠中，甲状腺滤泡细胞腺瘤的发病率有统计学显著性（p≤0.05）的升高。这种良性肿瘤仅限于雌性大鼠；在雄性大鼠或接受较低剂量（最高到每日 5mg/kg）的雌性大鼠中未见有类似的改变。这些肿瘤是辛伐他汀介导雌性大鼠甲状腺激素清除率增高的继发性作用的反映。在接受辛伐他汀的大鼠的所有组织 中都没有发现其它肿瘤的发生率有统计学显著性的升高。这两项研究的资料表明，在所有剂量水平均发生了贲门窦的鳞状上皮细胞增生。胃的这些改变仅限于某种解剖学结构，此结构未在人中发现。但对其它部位的相同细胞（大鼠、小鼠和狗的食管以及肛直肠连接处）没有影响。在 接受辛伐他汀高达每日400mg/kg（按人的体重为50kg计算，相当于人的最大推荐剂量的250倍）的小鼠中，进行了另一项为期73周的致癌性研究， 结果显示肝细胞腺瘤和肝细胞癌、肺腺瘤以及副泪腺腺瘤的发生率升高。通过该研究以及另一项起初在小鼠中进行的92周致癌性研究所得结果确定了无作用剂量为 每日25mg/kg（相当于人的最大推荐剂量的16倍）。在接受辛伐他汀剂量范围为每日50mg/kg至每日100mg/kg（相当于人 的最大推荐剂量的31至63倍）的大鼠中进行了一项为期106周的致癌性研究，结果表明肝细胞肿瘤的发生率表现出与用药相关的升高。无作用剂量每日 25mg/kg（相当于人的最大推荐剂量的16倍）与以前进行的致癌性研究结果相同。同时，还观察到甲状腺增生的发生率升高；不过，这一结果与以前的发现 是一致的，即这是一种种属特异性的反应，它对人没有影响。

1.严格掌握适应症，在无凝血酶原测定的条件时，切不可滥用本品。2.个体差异较大，治疗期间应严密观察病情，并依据凝血酶原时间INR值调整用量。治疗期间还应严密观察口腔黏膜﹑鼻腔﹑皮下出血及大便隐血﹑血尿等，用药期间应避免不必要的手术操作，选期手术者应停药7天，急诊手术者需纠正PTINR值≤1.6，避免过度劳累和易致损伤的活动。3.若发生轻度出血，或凝血酶原时间已显著延长至正常的2.5倍以上，应即减量或停药。严重出血可静注维生素Kl10～20mg，用以控制出血，必要时可输全血﹑血浆或凝血酶原复合物。4.于本品系间接作用抗凝药，半衰期长，给药5～7日后疗效才可稳定，因此，维持量足够与否务必观察5～7天后方能定论。

1.病人接受辛伐他汀治疗以前应接受标准胆固醇饮食并在治疗过程中继续使用。2.肝脏反应。本药应慎用在大量饮酒和/或有肝病历史的病人。有活动性肝病或无法解释的氨基转移酶升高者应禁用辛伐他汀。在临床实验中，有少数服用辛伐他汀的患者有显著的血清氨基转移酶持续升高（超过正常值3倍以上）的现象。但停药后，则氨基转移酶可回复至治疗前水平，但无黄疸或其他有关的临床症状或体征，亦无过敏现象。建议在治疗前对于氨基转移酶有升高现象的患者应加强检查并多加留意。如果病人的氨基转移酶有继续升高的表现，特别是氨基转移酶升高超过正常值3倍以上并保持持续，则应予停药。与其他降脂药相同，应用辛伐他汀治疗的患者氨基转移酶中等程度升高（低于正常值3倍的情况）亦有报道。这些变化通常在应用辛伐他汀治疗后不久即有出现，但一般为一过性且不伴随任何症状，所以不必停药。3.肌肉反应。应用辛伐他汀治疗的患者普遍有肌酸激酶（CK，来自骨骼肌）轻微的一过性升高，但这些并无任何临床意义。对于有弥漫性的肌痛、肌软弱或/和显著的肌酸激酶（CK）升高（大于正常值十倍以上）的情况应考虑为肌病，因此应要求病人若发现有不可解释的上述肌病征象应立即告诉医生。若发现肌酸激酶（CK）显著上升或诊断或怀疑肌痛，应立即停止辛伐他汀的治疗。对于有急性或严重的条件暗示的肌病及有因横纹肌溶解而导致二次急性肾衰竭倾向的病人应停止甲基羟戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂的治疗。4.眼科检查。即使在没有任何药物治疗时，随着年龄增长晶状体混浊的发病率亦会增加，长期临床研究资料显示，辛伐他汀对人体晶状体无不良作用。5.纯合子型家庭性高胆固醇血症。由于纯合子型家族性高胆固醇血症的患者低密度脂蛋白（LDL）受体的完全缺乏的缘故，辛伐他汀对此类病人的治疗效果不大理想。6.高三酰甘油血症。辛伐他汀只有中等程度降低三酰甘油（甘油三酯）的效果，而不适合治疗以三酰甘油升高为主的异常情况（如Ⅰ、Ⅳ、及Ⅴ型高脂血症）。7.对酒精饮用量过大和/或有既往肝脏病史的患者，应谨慎使用本品。

1. 增强本品抗凝作用的药物有:阿司匹林、水杨酸钠、胰高血糖素、奎尼丁、吲哚美辛、保泰松、奎宁、利尿酸、甲磺丁脲、甲硝唑、别嘌呤醇、红霉素、氯霉素、某些氨基糖苷类抗生素、头孢菌素类、苯碘达隆、西米替丁、氯贝丁酯、右旋甲状腺素、对乙酰氨基酚等。2. 降低本品抗凝作用的药物:苯妥英钠、巴比妥类、口服避孕药、雌激素、考来烯胺、利福平、维生素K类、氯噻酮、螺内酯、扑痛酮、皮质激素等。不能与本品合用的药物:盐酸肾上腺素、阿米卡星、维生素B12、间羟胺、缩宫素、盐酸氯丙嗪、盐酸万古霉素等。3. 本品与水合氯醛合用,其药效和毒性均增强,应减量慎用。维生素K的吸收障碍或合成下降也影响本品的抗凝作用。

1.当辛伐他汀与其他在治疗剂量下对细胞色素P450。A4有明显抑制作用的药物(如:环孢霉素、米贝地尔、伊曲康唑、酮康唑、红霉素、克拉霉素和奈法唑酮)或纤维酸类衍生物或烟酸合用时，导致横纹肌溶解的危险性增高。2.本品与甲基羟戊二酰辅酶A(HMG-COA)还原酶抑制剂合并用药会增加肌病的发生率和严重程度，这些药物包括吉非贝齐和其他贝特类，以及降脂剂量的烟酸(大于等于1g/d)。此外，血浆中高水平的甲基羟戊二酰辅酶A(HMG-COA)还原酶抑制剂的活性增高也会增加肌病的危险。辛伐他汀和其他甲基羟戊二酰辅酶A(HMG-COA)还原酶抑制剂由细胞色素P450的同功酶3A4所代谢。数种在治疗剂量对此代谢途径有明显抑制作用的药物能增高甲基羟戊二酰辅酶A(HMG-COA)还原酶抑制剂的血药水平，并因而增加肌病的危险。这些药物包括环孢菌素、四氢萘酚类、钙通道阻滞剂米贝地尔、伊曲康唑、酮康唑及其他抗真菌唑类、大环内酯类抗生素红霉素和克拉霉素，以及抗抑郁药奈法唑酮。3.香豆类衍生物:临床研究曾发现辛伐他汀能中度提高香豆类抗凝剂的抗凝效果。故成人早期应用抗凝血治疗及并用辛伐他汀时应多次检查凝血酶原时间，籍此确定凝血酶原时间没有显著改变。当服用香豆类衍生物的病人，已有一个稳定的凝血酶原时间后，仍推荐在固定的期间内继续作凝血酶原时间的监察。如果辛伐他汀的剂量有变动，应同样执行以上的程序。在未服用抗凝血剂的病人中，辛伐他汀治疗从未有报导对出血或凝血酶原时间有影响。