苯磺酸氨氯地平片对比注射用磷酸氟达拉滨

处方药

处方药

络活喜

5mg*7片

50mg

片剂

注射剂

本品主要成份为苯磺酸氨氯地平，其化学名称为3-乙基-5-甲基-2-(2-氨基乙氧甲基)-4-(2-氯苯基)-1，4-二氢-6-甲基-3， 5-吡啶二羧酸酯苯磺酸盐。

本品主要成份磷酸氟达拉滨.辅料：甘露醇。

本品为白色片。

辉瑞制药有限公司

瀚晖制药有限公司

国药准字H10950224

国药准字H20054378

1. 高血压本品适用于高血压的治疗。本品可单独应用或与其他抗高血压药物联合应用。高血压的控制是心血管风险综合管理的一部分，综合管理措施可能需要包括：血脂控制、糖尿病管理、抗血栓治疗、戒烟、体育锻炼和限制钠盐摄入。收缩压或舒张压的升高均增高心血管风险。在更高的基础血压水平上，每毫米汞柱血压的升高所带来的绝对风险增加会更高。降低血压获得风险降低的相对程度在有不同心血管绝对风险的人群中是相似的。严重高血压患者，略微降低血压就能带来较大的临床获益。对成人高血压患者，通常而言，降低血压可降低心血管事件的风险，主要是卒中、以及心肌梗死的风险。2、冠心病（CAD）慢性稳定性心绞痛本品适用于慢性稳定性心绞痛的对症治疗。可单独应用或与其他抗心绞痛药物联合应用。血管痉挛性心绞痛（Prinzmetal’s 或 变异型心绞痛）本品适用于确诊或可疑的血管痉挛性心绞痛的治疗。可单独应用也可与其他抗心绞痛药物联合应用。经血管造影证实的冠心病经血管造影证实为冠心病，但射血分数≥40%且无心力衰竭的患者，本品可减少因心绞痛住院的风险以及降低冠状动脉重建术的风险。

本品用于B细胞性慢性淋巴细胞白血病(CLL)﹑套细胞淋巴瘤﹑滤泡性淋巴瘤﹑难治/复发急性髓细胞白血病。

1.成人通常本品治疗高血压的起始剂量为5mg，每日一次，最大剂量为10mg，每日一次。 身材小﹑虚弱﹑老年﹑或伴肝功能不全患者，起始剂量为2.5mg，每日一次;此剂量也可为本品联合其它抗高血压药物治疗的剂量。 2.剂量调整应根据患者个体反应进行。一般的剂量调整应在7 ～14天后开始进行。如临床需要，在对患者进行严密监测的情况下，也可以快速地进行剂量调整。 3.治疗慢性稳定性或血管痉挛性心绞痛的推荐剂量是5～10mg，每日一次，老年及肝功能不全的患者建议使用较低剂量治疗，大多数患者的有效剂量为10mg。4.治疗冠心病的推荐剂量为5 ～10mg，每日一次。在临床研究中，大多数患者需要10mg/日的剂量。

1.儿童:磷酸氟达拉滨用于儿童的安全性和有效性还没有被确定.|2. 肾功能不全:对肾功能不全患者的剂量应作相应的调整.肌酐清除率为30－70ml/min时剂量应减少达50%,且要严密监测血液学改变以评价药物的毒性.进一步的信息,请参考注意事项：.如果肌酐清除率小于30ml/min.应禁用磷酸氟达拉滨治疗.|3.静脉使用：成人:磷酸氟达拉滨应在抗肿瘤治疗方面有经验的合格的医生监督下使用.强烈推荐磷酸氟达拉滨只能静脉给药.还没有静脉旁给药引起重度局部不良反应的病例报导,但是必须避免意外的静脉旁给药.推荐的剂量是每m2体表面积25mg磷酸氟达拉滨,每28天静脉给药连续5天.每个小瓶用2ml注射用水配制,每ml配制溶液中含有25mg磷酸氟达拉滨（参见【使用/操作说明】）.将所需剂量（依据患者体表面积计算）抽入注射器内.如果是静脉推注,需再用10ml 0.9％生理盐水稀释;或者,如果是静脉输注,将抽入注射器内的所需剂量用100ml 0.9％生理盐水稀释,输注时间30分钟.治疗持续的时间取决于治疗的效果及对药物的耐受性.|4.对CLL患者,磷酸氟达拉滨应一直用到取得最佳治疗效果（完全或部分缓解,通常需6个周期）,然后方可停用.

临床试验的经验由于临床试验进行的条件存在很大差异，一种药物在临床试验中观察到的不良反应发生率无法与另一种药物在临床试验中不良反应发生率进行直接比较，可能也不能反映临床实践中观察到的发生率。1.本品的安全性在美国等国外的临床研究中有了较为完整的数据，涉及患者超过11000名。总体而言，患者对于使用本品每日剂量达10mg范围内均有较好的耐受性。2.本品治疗过程中报道的不良反应，多为轻或中度。3.在本品10mg(N=1720)直接与安慰剂(N=1250) 对照的临床研究中，氨氯地平组由于不良反应停药的仅有1.5%，对比安慰剂组（约 1%）没有显著性的差别。最常见的副作用为头痛和水肿。在临床对照研究、开放研究或上市后应用中，患者下列事件的发生率0.1%，其相关性尚不确定，在此列出以提醒医生关注：(1)心血管系统:心律失常（包括室性心动过速以及房颤）﹑心动过缓﹑胸痛﹑低血压﹑外周局部缺血﹑晕厥﹑心动过速﹑体位性头晕﹑体位性低血压﹑血管炎。(2)中枢及外周神经系统:感觉减退﹑周围神经病变﹑感觉异常﹑震颤﹑眩晕。(3)胃肠系统:食欲减退﹑便秘﹑消化不良﹑吞咽困难﹑腹泻﹑肠胃胀气﹑胰腺炎﹑呕吐﹑牙龈增生。(4)全身 :过敏性反应﹑乏力﹑背痛﹑潮热﹑全身不适﹑疼痛﹑僵直﹑体重增加﹑体重下降。(5)肌肉骨骼系统 :关节痛﹑关节病﹑肌肉痛性痉挛﹑肌痛。(6)精神病学:性功能障碍（男性和女性）﹑失眠﹑神经质﹑抑郁﹑梦境异常﹑焦虑﹑人格障碍。(7)呼吸系统:呼吸困难﹑鼻衄。(8)皮肤及附属物:血管性水肿﹑多形性红斑﹑瘙痒﹑皮疹﹑红斑疹﹑斑丘疹。(9)特殊感觉:视觉异常﹑结膜炎﹑复视﹑眼痛﹑耳鸣。 泌尿系统:尿频﹑排尿异常﹑夜尿。 自主神经系统: 口干﹑多汗。(10)营养代谢:高血糖﹑口渴。(11)造血系统:白细胞减少﹑紫癜﹑血小板减少。在安慰剂对照研究中，这些事件的发生率小于1%，但是在所有多剂量的研究中，这些副反应的发生率在1%至2%。常规实验室检查数据在本品治疗中并没有临床显著性的变化。血钾、血糖、甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、尿酸、尿素氮或肌酐均没有临床相关变化。在 CAMELOT 及 PREVENT 研究中（见【临床试验】），其不良反应与前面报告的相似（见上）。外周性水肿是最常见的不良事件。上市后报告因为这些反应由未知样本量的人群自愿报告，因此无法可靠评价发生频率或确定与药物暴露的因果关系。以下上市后应用中发生的事件罕有报道，与药物的相关性尚未确定：男性乳房增大。在上市后应用中，有患者出现黄疸与转氨酶明显增高（多与胆道梗阻或肝炎的表现相一致）而需要住院治疗，其可能和氨氯地平相关。上市后报告表明：锥体外系疾病可能和使用苯磺酸氨氯地平有关。在以下患者中使用苯磺酸氨氯地平没有发现其他的安全性问题：慢性阻塞性肺病、代偿良好的充血性心力衰竭、冠心病、外周血管性疾病、糖尿病以及血脂异常。

基于静脉内使用磷酸氟达拉滨的经验，最常见的不良反应有骨髓抑制（白细胞减少、血小板减少和贫血）、发热、寒战和包括肺炎的感染。其它常见的报告事件包括水肿、不适、疲倦、虚弱、周围神经病变、视力障碍、食欲不振、恶心、呕吐、腹泻、胃炎和皮肤皮疹。磷酸氟达拉滨治疗的患者中出现过严重的机会性感染。已经有引起死亡的严重不良事件的报导。最常报告的不良事件和与药物明显相关的不良反应按人体系统分类列出如下。它们的发生频率（常见≥1%，少见≥0.1%但＜1%）是依据临床试验的资料，而没有考虑与磷酸氟达拉滨的因果关系。罕见的不良事件(＜0.1%)的发现主要来自上市后的经验。|1.全身：常见报告有发热、寒战、感染、不适、虚弱和疲倦等症状。|2.血液和淋巴系统：在应用磷酸氟达拉滨治疗的大多数病例中都有血液学改变（白细胞减少、血小板减少和贫血）的报告。骨髓抑制可以是严重和有累积效应的。磷酸氟达拉滨长时间减少T淋巴细胞计数的作用可以导致机会性感染的危险性增加，机会性感染包括由于潜伏病毒的活化，如进行性多灶性脑白质病。在罕见的病例中，曾经描述过接受磷酸氟达拉滨治疗的患者发生过骨髓增生异常综合症(MDS)。这些患者大部分以前，同时或者随后接受过烷化剂或者放射治疗。磷酸氟达拉滨的单独治疗与MDS发生的风险增高无关。|在接受磷酸氟达拉滨治疗的患者中，少见有显著的自身免疫疾病的临床表现（见【注意事项】）。|3.代谢与营养异常：在接受磷酸氟达拉滨治疗的患者中有肿瘤溶解综合症的报告，这一合并症可包括高尿酸血症、高磷酸血症、低钙血症、代谢性酸中毒、高钾血症、血尿、尿酸结晶尿症和肾衰。胁腹疼痛和血尿可以是该综合症的首发症状。|4.常见有水肿的报告。|5.肝脏和胰腺酶水平的改变少见。|6.神经系统：昏迷和焦虑不安罕见，精神混乱少见，外周神经病变常见。|7.特殊感觉：磷酸氟达拉滨治疗的患者常见报告视觉障碍。罕见病例出现过视神经炎、视神经病变和失明。|8.呼吸系统：常见肺炎发生与磷酸氟达拉滨治疗有关。伴有呼吸困难和咳嗽症状的对磷酸氟达拉滨肺过敏反应（肺浸润，肺炎，肺纤维化）少见。|9.消化系统：胃肠紊乱，如恶心、呕吐、食欲不振、腹泻和胃炎常见。有报告用磷酸氟达拉滨治疗的患者发生主要与血小板减少相关的胃肠道出血。|10.心血管系统：在磷酸氟达拉滨治疗的病患者中，罕见有发生心衰和心律失常的病例报导。|11.泌尿生殖系统：用磷酸氟达拉滨治疗的患者，罕见有出血性膀胱炎的报告。|12.皮肤及其附属器：用磷酸氟达拉滨治疗的患者，皮肤皮疹常有报导。|13.罕见的病例发生Stevens-Johnson综合症或毒性表皮坏死溶离（Lyell's综合症）。

对氨氯地平及本品任何成分过敏者禁用。

磷酸氟达拉滨禁用于对本品或其所含成份过敏的患者,肌酐清除率小于20ml/min的肾功能不全患者和失代偿性溶血性贫血的患者。

风险总结上市后报告中关于孕妇使用络活喜的可用数据有限，不足以确定主要出生缺陷和流产的药物相关风险。对于孕妇和胎儿在妊娠期高血压控制不佳存在风险[见“疾病相关的孕妇和/或胚胎/胎儿风险”]。在动物生殖研究中，以最大推荐人用剂量（MRHD）的大约 10 倍和 20 倍剂量分别向器官形成期的孕鼠和孕兔经口给予马来酸氨氯地平时，没有观察到发育受到不良影响的证据。但大鼠的产仔数显著减少（减少大约 50%），且宫内死胎数量显著增加（增加大约 5 倍）。研究已证明，氨氯地平在该剂量下能够延长大鼠的妊娠期和产程[见“动物数据”]。 适用人群出现主要出生缺陷和流产的预计背景风险尚不明确。所有妊娠均有出生缺陷、流产或其他不良结果的背景风险。在美国普通人群中，临床确诊妊娠的主要出生缺陷和流产的预计背景风险分别为 2% - 4% 和 15% - 20%。疾病相关的孕妇和/或胚胎/胎儿风险妊娠期高血压增加孕妇出现先兆子痫、妊娠糖尿病、早产和分娩并发症（例如，需要剖宫产和产后出血）的风险。高血压增加胎儿出现宫内生长受限和宫内死胎的风险。应仔细监测有高血压的孕妇，并予以相应的管理。动物数据 当妊娠大鼠及兔在各自的主要器官形成时期经口接受高达 10 mg 氨氯地平/kg/天（按体表面积算，分别为 MRHD 的 10 倍和 20 倍）的马来酸氨氯地平时，未发现致畸性或其他胚胎/胎儿毒性。然而在大鼠交配前、整个交配和受孕期间接受马来酸氨氯地平（剂量相当于 10 mg 氨氯地平/kg/天）治疗 14 天的大鼠中，观察到窝数显著减少（大约50%），子宫内死亡数量显著增加（约 5 倍）。研究已证明，马来酸氨氯地平在该剂量下能够延长大鼠的受孕期和分娩期。哺乳风险总结 基于已发表的临床哺乳研究的有限数据，人乳中存在氨氯地平，估计婴儿相对剂量的中位数为 4.2%。尚未观察到氨氯地平对母乳喂养婴儿产生不良反应。关于氨氯地平对乳汁生成的影响，尚无可用数据。

尚不明确

有临床数据提示，本品（2.5 mg～5 mg/天）在 6～17 岁儿童患者有效（见【临床试 验】）。6 至 17 岁儿童高血压患者应用本品的推荐剂量为 2.5 mg 至 5 mg，每日一次。尚 无儿童患者每日应用本品 5mg 以上剂量的研究（见【临床试验】）。 尚无本品对 6 岁以下儿童患者的血压影响资料。

尚未确定磷酸氟达拉滨用于儿童治疗的安全性和有效性。

目前尚没有充分的临床研究以确定老年患者（65 岁以上）与年轻患者对本品的反应是否不同。其他的临床应用中没有发现老年患者与年轻患者在反应上的差别。一般来说，考虑到多数情况下老年人有肝﹑肾或心功能的减退及并发其他疾病或合用其他药物的可能更大，老年患者的剂量选择要谨慎，通常开始宜用剂量范围内的低剂量。老年患者对本品的清除率降低，导致曲线下面积（AUC）增加约40 ～60%，因此宜从小剂量起始。

磷酸氟达拉滨用于老年人（＞75岁）的数据有限，因此这些患者使用磷酸氟达拉滨时应慎重。

药理作用氨氯地平是一种二氢吡啶钙拮抗剂（亦称钙离子拮抗剂或慢通道阻滞剂），能够抑制钙离子跨膜进入血管平滑肌和心肌。实验数据显示氨氯地平与二氢吡啶及非二氢吡啶的结合位点均可结合。心肌和血管平滑肌的收缩过程依赖于细胞外钙离子通过离子通道进入细胞内完成。氨氯地平可选择性抑制钙离子跨膜转运，对血管平滑肌细胞的作用比心肌细胞的作用强。体外实验可观察到该药存在负性肌力作用，但临床治疗剂量在活体动物实验中未观察到这一作用。氨氯地平不影响血清钙的浓度。在生理酸碱度范围内，氨氯地平是一种离子化的复合物（pKa=8.6），通过与钙通道受体在结合位点缓慢地结合/分解实现其逐步起效的作用。氨氯地平是一个外周动脉血管扩张剂，直接作用于血管平滑肌，从而降低外周血管阻力和血压。氨氯地平能够缓解心绞痛的具体机制还未完全确定，但考虑与以下因素有关：劳力型心绞痛：氨氯地平通过降低外周血管阻力（心脏后负荷）使心率-收缩压乘积降低，实现不同运动量级别的心肌需氧量的下降。血管痉挛型心绞痛：在体动物试验和体外人冠状血管试验研究显示氨氯地平可以抑制血管痉挛，恢复冠状动脉以及小动脉的血流灌注，从而适应钙、肾上腺素钾、血清素和血栓素A2 异构体的变化。在血管痉挛性（Prinzmetal’s 或变异型）心绞痛中，氨氯地平的作用主要来自于其对冠状动脉痉挛的抑制。药效学血液动力学：高血压患者服用治疗剂量的苯磺酸氨氯地平后，可引起血管舒张导致仰卧和站立血压下降。长期给药，血压的下降并不伴随心率或血浆儿茶酚胺浓度的显著变化。在慢性稳定性心绞痛患者的血液动力学研究中发现，快速静脉内给予苯磺酸氨氯地平可降低动脉血压并增加心率，但是在血压正常的心绞痛患者的临床研究中长期口服氨氯地平，对心率或血压并没有显著的影响。长期口服苯磺酸氨氯地平每日一次，对血压的控制效果至少维持 24 小时。年轻及老年患者的降压效果均与血浆浓度相关。应用氨氯地平血压下降的程度也与治疗前血压升高的程度相关；因此，中度高血压（舒张压 105～114 mmHg）患者的降压效果要比轻度高血压（舒张压 90～104 mmHg）患者强 50%。正常血压受试者的血压并没有显著的临床变化(+1/–2 mmHg)。肾功能正常的高血压患者，苯磺酸氨氯地平的治疗剂量可导致肾血管阻力下降，肾小球滤过率增加，以及有效肾血流增加，不影响滤过分数和蛋白尿。与其他钙离子通道拮抗剂一样，在正常心功能的患者应用苯磺酸氨氯地平治疗后，心脏功能的血液动力学检测在静止和运动（或踏步）时均显示心脏指数有小幅度的增加，且不伴有 dP/dt 或左心室舒张末期压或体积的变化。在血液动力学的研究中，动物或人体应用治疗剂量范围内的苯磺酸氨氯地平，即便是在人体中与 β 受体阻滞剂联合应用，也均没有出现负性肌力作用。在正常健康人及代偿良好的心衰患者中使用其他具有显著的负性肌力作用的药物也有相似的发现。电生理学作用：活体动物实验和临床实验中，苯磺酸氨氯地平不影响窦房结或房室传导功能。慢性稳定性心绞痛患者，静脉给药 10mg, A-H、H-V 传导以及起搏后窦房结恢复时间并没有显著性的改变。β-阻滞剂与苯磺酸氨氯地平联合用药患者亦可观察到类似结果。在高血压或心绞痛患者中联合应用氨氯地平以及 β 受体阻滞剂的临床研究中，未观察到对心电图参数的不良影响。仅有心绞痛的患者，应用氨氯地平没有改变心电图的传导间期，亦没有增加 AV 传导阻滞。毒理研究遗传毒性：马来酸氨氯地平在基因或染色体水平的遗传毒性试验结果均为阴性。生殖毒性：大鼠（雄性大鼠交配前 64 天起，雌性大鼠交配前 14 天起）经口给予马来酸氨氯地平剂量达 10mg/kg/天（以氨氯地平计，按体表面积换算，相当于体重为 50kg 人体最大推荐剂量10mg 的 8 倍），未见对生育力的明显影响。妊娠大鼠和兔在各自的主要器官形成时期经口给予马来酸氨氯地平剂量达 10 mg /kg/天（分别约为人最大推荐剂量的 10 倍和 20 倍），未见对胚胎胎仔生长发育的明显影响。然而在大鼠交配前、整个交配和受孕期间经口给予马来酸氨氯地平 10mg/kg/天，给药 14 天，可见窝数明显减少（大约 50%），宫内死胎数量明显增加（约 5 倍），且显示该剂量水平的马来酸氨氯地平能够延长大鼠的受孕期和分娩期。致癌性：小鼠和大鼠掺食法经口给予马来酸氨氯地平 0.5、1.25 和 2.5 mg/kg/日，连续给药 2年，未见致癌作用，小鼠高剂量大约相当于人最大推荐剂量，大鼠高剂量约为人最大推荐剂量的 2 倍。

以下不良反应的发生频率(常见≥1％，不常见>；0.1％但<；1％)主要源于临床试验资料，而没有考虑与本药的因果关系。 罕见的不良反应(低于0.1％)主要源于上市后的报道。 1.心血管系统可见水肿，罕见心衰和心律失常。 2.中枢神经系统(1)常见周围神经病，少见精神混乱，罕见昏迷和焦虑不安。(2)有研究发现，高剂量本药与严重的神经毒性(如失明、昏迷和死亡)相关。静脉内给药4倍于推荐剂量(一日96mg/m2，连用5-7日)后，36％的患者出现了严重的中枢神经系统毒性。而应用推荐剂量患者，严重的中枢神经系统症状(如昏迷和焦虑不安)罕见或(精神混乱)少见。 3.呼吸系统常见肺炎。 4.泌尿生殖系统罕见出血性膀胱炎的报道。 5.肝脏少见肝酶和胰腺相关酶的改变。 6.胃肠道(1)常见胃肠异常(如恶心、呕吐、食欲缺乏、腹泻和胃炎)。(2)有报道，本药不良反应主要是与血小板减少相关的消化道出血。 7.血液(1)大多数患者可见血液学改变(如白细胞减少、血小板减少和贫血)。骨髓抑制可能是严重和有累积效应的。本药对减少T淋巴细胞数目长时间的影响可能导致机会感染危险性的增加[包括潜伏病毒的活化(如进行性多灶性脑白质病)]。(2)在实体瘤患者的Ⅰ期临床研究中发现，粒细胞数目降到最低的中位时间是13日(范围是3-25日)，血小板是16日(范围是2-32日)。大多数患者的基础造血功能有损伤，可能是基础疾病的原因或是以前用骨髓抑制药物的结果。 8.皮肤(1)常见皮肤红斑。罕见Stevens－Johnson综合征或毒性表皮坏死(Lyells综合征)的报道。(2)有患者在用药后，既往的皮肤癌病变出现可逆性的恶化或骤然爆发的报道。 9.眼常有视觉障碍的报道。罕见病例中会出现视神经炎、视神经病变和失明。 10.过敏反应少见因过敏所致的呼吸困难和咳嗽的反应(肺浸润、肺炎和肺间质纤维化)。 11.其它(1)有出现肿瘤溶解综合征的报道，具体包括高尿酸血症、高磷酸血症、低钙血症、代谢性酸中毒、高钾血症、血尿、尿酸结晶尿和肾衰竭。腰疼和血尿可以是该综合征的首发症状。鉴于这种综合征在用药后的第1周就可出现，建议对高危人群应及早采取预防措施。(2)有患者在用药后，出现致命的自身免疫现象(如自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性血小板减少、血小板减少性紫癜、天疱疮、Evans综合征)的报道。大多数溶血性贫血的患者在再次接受本药治疗后，可出现症状的反复。此时应停药，输血(辐射后血液)并使用肾上腺皮质激素制剂进行治疗。 [国外不良反应参考] 1.心血管系统在临床试验(n=133)中，水肿发生率为8％-19％。 2.中枢神经系统(1)在临床试验(n=133)中，可见虚弱无力(9％-65％)、感觉异常(4％-12％)；激动、精神混乱和昏迷也有报道。还有周围神经病变的报道和“垂腕症”的个案报道。(2)有使用高剂量本药(一日100-150mg/m2，连用5-7日)，引起严重的迟发神经毒性的报道。表现为视野缺损、构音困难、感觉异常、虚弱无力及癫痫发作，甚至发展为双侧皮质盲、意识混乱、痉挛性瘫痪和昏迷。中枢神经系统进行性脱髓鞘可能是导致神经毒性反应的原因。(3)在36位接受过至少1个疗程、一日剂量不超过96mg/m2、连用5-7日的患者中，有13位出现严重的中枢神经系统毒性，其中11位患者出现了视觉缺失。精神状态的恶化和进行性脑病也有发生。此13名患者全部死亡。(4)有引起脑白质炎的报道。常见的症状有单侧轻偏瘫和共济失调，并有患者死亡的个案报道。(5)有引起嗜睡和(或)疲倦的报道。 3.呼吸系统(1)在临床试验(n=133)中，可见肺炎(16％-22％)、咳嗽(10％-44％)、呼吸困难(9％-22％)、鼻窦炎(不超过5％)、咽炎(不超过9％)及上呼吸道感染(2％-16％)。(2)过敏时可见呼吸困难、咳嗽和间质性肺浸润。(3)其它尚有急性呼吸窘迫综合征、呼吸窘迫、肺出血、肺纤维化和呼吸衰竭。(4)有患者用药(一日25mg/m2，连用3日，一月1次)10个疗程后，出现了严重的呼吸系统合胞病毒(RSV)肺部感染的个案报道。 4.肌肉骨骼系统(1)有出现肌无力的报道，但尚不清楚这是否为一种神经毒性的前驱症状。(2)在临床试验(n=133)中，4％-16％的患者出现肌痛。(3)有出现骨髓4维化的个案报道，但与本药的关系尚不明确。 5.泌尿生殖系统在临床试验(n=133)中，可见排尿困难(3％-4％)和感染(2％-15％)。极少有出现出血性膀胱炎的报道。 6.肝脏有联合使用环磷酰胺(首日1000mg/m2)和本药(20mg/m2，连用5日)3个疗程，治疗非霍奇金淋巴瘤，由于腺病毒感染而发生严重的爆发性肝功能衰竭的个案报道。 7.胃肠道(1)在临床试验(n=133)中，可见恶心和(或)呕吐(31％-36％)、腹泻(13％-15％)、畏食(7％-34％)、口腔炎(低于9％)和胃肠道出血(3％-13％)。(2)有引起假性肠梗阻的个案报道。 8.血液(1)中性粒细胞减少症和血小板减少症是最常见不良反应，具有剂量限制性。少见淋巴细胞减少症和贫血症的报道。有本药引起全血血细胞减少(可持续2个月到1年)，并导致致死的报道。(2)有引起自身免疫性贫血并致死的报道。多数患者再次用药时，会引起溶血复发。(3)有引起嗜酸粒细胞增多症的报道。(4)有引起嗜血细胞综合征，并导致患者死亡的个案报道。(5)有引起骨髓纤维化的个案报道。 9.皮肤(1)有患者静脉给药(25mg/m2，连用5日)后，出现副肿瘤性天疱疮[表现为结膜炎、水肿，四肢末端、颜面部和(或)躯干部表皮水疱]的报道。(2)在临床试验(n=133)中，15％的患者可见皮疹。 10.眼(1)在临床试验(n=133)中，3％-15％的患者出现视力障碍。(2)有报道，本药(尤其是高剂量)导致的神经毒性综合征中，可见视力模糊、复视、畏光，甚至发展为失明。 11.其它(1)在临床试验(n=133)中，出现了发热(69％)、寒战(11％-19％)、乏力(10％-38％)、感染(33％-44％)及疼痛(20％-22％)。(2)有患者静脉给药后，先出现发热，然后出现肺炎的个案报道。(3)有1例瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症白人女性患者，用药6个月后，出现隐球菌性脑膜炎和颅内结核瘤的报道。(4)有出现移植物抗宿主病、疱疹病毒感染的报道。(5)对595例使用过本药的患者进行了平均时间长达7.4年的随访，其中23例出现继发的恶性肿瘤。继发肿瘤分别为肺癌(n=6)、霍奇金淋巴瘤(n=5)、结肠癌(n=4)、膀胱癌(n=2)、头颈部肿瘤(n=2)、肝癌(n=1)、白血病(n=1)、中枢神经系统肿瘤(n=10和肉瘤(n=1)。(6)据报道，在接受过本药治疗的患者中，曾出现过腰痛和血尿，这可能是肿瘤溶解综合征的症状。肿瘤溶解综合征可能包括了高尿酸血症、高磷血症、低钙血症、代谢性酸中毒、高钾血症、血尿、尿酸盐结晶和肾功能不全。

1.低血压:症状性低血压可能发生，特别是在严重的主动脉狭窄患者中。因本品的扩血管作用是逐渐产生的，服用本品后发生急性低血压的情况罕有报道。2.心绞痛加重或心肌梗死:极少数患者，特别是伴有严重冠状动脉阻塞性疾病的患者，在开始使用苯磺酸氨氯地平治疗或增加剂量时，可出现心绞痛恶化或发生急性心肌梗死。3.肝功能受损病人的使用:因本品通过肝脏大量代谢，并且肝功能不全患者的血浆清除半衰期（t1/2）为56 小时，因此本品用于重度肝功能不全患者时应缓慢增量。

1.注意神经毒性在急性白血病患者的剂量范围研究中，发现使用高剂量的磷酸氟达拉滨与重度的神经毒性作用相关，包括失明、昏迷和死亡。在静脉内应用约比CLL推荐治疗剂量高4倍的磷酸氟达拉滨(96mg/m2 /天，5-7天)的患者中，36%出现了重度的中枢神经系统毒性。而在接受CLL推荐剂量范围治疗的患者中，重度的中枢神经系统毒性（昏迷和焦虑不安）罕见或（精神错乱）少见。应该严密观察患者的神经系统不良反应的体症。还不清楚长期使用磷酸氟达拉滨对中枢神经系统的作用。但是在一些相当长时间治疗的研究中（使用时间长达26个周期），患者仍能够耐受推荐的治疗剂量。 |2.健康状况差的患者慎用对于健康状况差的患者，使用磷酸氟达拉滨应谨慎，并且在给药前应认真权衡利弊。这一点尤其适合用于那些严重骨髓功能障碍（血小板减少、贫血、和/或粒细胞减少）、免疫缺陷或有机会性感染病史的患者。 |3.肝功能不全慎用：目前还没有在肝功能不全的患者应用磷酸氟达拉滨的资料。对于这一类患者，如果认为预期的获益大于任何潜在的危险，应当谨慎地应用磷酸氟达拉滨。 |4.注意骨髓抑制，需要严密的血液学监测。用磷酸氟达拉滨治疗的病例中有报导严重的骨髓抑制，主要是贫血、血小板减少和中性粒细胞减少。在实体瘤患者的I期临床研究中发现，粒细胞数目降到最低计数的中位时间是13天（范围是第3 -25天），血小板是16天（范围是第2- 32天）。大多数患者的治疗前基础造血功能有损伤，可能是疾病本身所致或是以前用骨髓抑制药物治疗的结果。可以看到骨髓抑制的累积效应。虽然化疗引起的骨髓抑制往往是可逆的，应用磷酸氟达拉滨时仍需要严密的血液学监测。磷酸氟达拉滨是一种可能有明显毒副作用的有效的抗肿瘤药物，应严密监测用药患者的血液系统和非血液系统毒性症象。推荐定期检测外周血细胞计数，以了解贫血、粒细胞减少和血小板减少的进展。 |5.疾病进展在CLL患者中常见报导疾病进展和转化（例如Richter's综合症）。 |6.血液制品的输注接受磷酸氟达拉滨治疗的患者在输注未经照射处理的血液后，已经发现与输血相关的移植物抗宿主病（GVHD）（由输入的具有免疫活性的淋巴细胞对宿主的反应）。有报告这种病的死亡率非常高。因此，正在接受或已经接受磷酸氟达拉滨治疗的患者，在需要输血时应该只接受照射处理过的血液及血液制品。 |7.皮肤癌有报导，一些患者在接受磷酸氟达拉滨治疗期间或治疗后，既往的皮肤癌病变会出现可逆性的加重或突然加重。 |8.肿瘤溶解综合症有报导，大量肿瘤负荷的患者在接受磷酸氟达拉滨治疗时出现肿瘤溶解综合症。因为磷酸氟达拉滨可以早在治疗的第1周就诱发这一综合症，所以对这种综合症的高危患者应采取预防措施。 |9.自身免疫现象：有报告，不论有无自身免疫疾病既往史或Coombs实验的结果，在磷酸氟达拉滨治疗期间或治疗后，会出现威胁生命，有时甚至致死的自身免疫现象（如自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性血小板减少、血小板减少性紫癜、天疱疮、Evan's综合症）。大多数经历过溶血性贫血的患者在再次接受磷酸氟达拉滨治疗后出现血液学病程的反复。应该严密监测接受磷酸氟达拉滨治疗的患者的自身免疫性溶血性贫血的症象（与溶血和Coombs试验阳性相关的血红蛋白的降低）。一旦发生溶血，建议中断磷酸氟达拉滨的治疗。输血（照射后，见上述）和应用肾上腺皮质激素制剂是治疗自身免疫性溶血性贫血的最常用的方法。 |10.肾功能减低血浆中主要代谢产物2F-ara-A的机体总清除率与肌酐清除率相关，提示肾脏排泄途径对此化合物清除的重要性。肾功能减低的患者的总暴露量（2F-ara-A的AUC）升高。对于肾功能不全（肌酐清除率低于70ml/min）的患者只有有限的临床资料。因此，如果临床可疑肾功能不全，或是年龄大于70岁的患者均应该检测肌酐清除率。如果肌酐清除率在30-70ml/min之间，药物的剂量应该减半而且要严密监测血液学改变以评价药物毒性。如果肌酐清除率小于30ml/min，应禁用磷酸氟达拉滨治疗。 |11.避孕有生育功能的女性或男性在接受治疗期间或治疗停止后至少6个月必须采取避孕措施。 |12.接种疫苗在接受磷酸氟达拉滨治疗期间或治疗后，应该避免接种活疫苗。 |13.使用/操作说明 |(1)操作和销毁 |本品不应由怀孕的医务人员操作。应遵守正确的操作和销毁规程。应根据用于细胞毒药品的指导原则考虑其操作和销毁。任何溢出或废弃物可以通过焚烧销毁。 |(2)对于静脉内使用制剂的特殊说明 |本品应在无菌条件下加入灭菌注射用水配制，用于肠道外注射。当用2ml灭菌注射用水配制时，固体块应在15秒内完全溶解。每毫升最终溶液将含有25mg磷酸氟达拉滨，25mg甘露醇和调整pH值至7.7的氢氧化钠。最终产品的pH值范围为7.2-8.2。在临床研究中，曾用5%葡萄糖注射液或0.9%生理盐水100ml或125ml稀释该产品。配制好的磷酸氟达拉滨必须在配制后8小时以内使用。磷酸氟达拉滨没有含抗菌防腐剂。必须小心操作以保证配制溶液的无菌。操作和配制磷酸氟达拉滨溶液时应谨慎。推荐使用乳胶手套和防护眼镜以避免因小瓶破损或其他偶然的溢出而引起的暴露。如果溶液接触到皮肤或粘膜，应该用水和肥皂彻底清洗该部位。如果接触到眼睛，应该用大量的水彻底清洗。应避免吸收引起的暴露。

苯磺酸氨氯地平为 CYP3A 弱抑制剂，可能增加 CYP3A 底物浓度。1.1 其它药物对氨氯地平的影响（见【药代动力学】）CYP3A 抑制剂与中度和强度 CYP3A4 抑制剂（蛋白酶抑制剂，唑类抗真菌剂，大环内酯类如红霉素或克拉霉素，维拉帕米或地尔硫卓）合用，可导致氨氯地平全身性暴露量增加，并可能需要减少剂量。氨氯地平与 CYP3A 抑制剂同服时，应监测低血压及水肿症状，以确定是否需调整剂量。CYP3A 诱导剂当与已知 CYP3A4 诱导剂合用时，氨氯地平的血药浓度变化较大。无论合用药物时还是用药后，均需要密切监测血压，必要时进行剂量调整。特别是使用强度 CYP3A4 诱导剂（利福平、贯叶连翘提取物等）时。西地那非当西地那非和氨氯地平合用时，每种药品独立发挥各自的降压效果，故应监测低血压状况。1.2 氨氯地平对其它药物的影响（见【药代动力学】）辛伐他汀辛伐他汀与氨氯地平合用会增加辛伐他汀的暴露量。服用氨氯地平的患者应将辛伐他汀剂量限制在 20 mg/日以下。免疫抑制剂合用时，氨氯地平可增加环孢素或他克莫司的全身性暴露量。建议对环孢素和他克莫司的血谷浓度经常监测，并在适当的时候调整剂量。

1.在一项临床研究中,磷酸氟达拉滨合用喷司他丁（脱氧柯福霉素）治疗CLL时,出现了致命性肺毒性,其高发生率不可以接受。因此,在使用磷酸氟达拉滨时不推荐合用喷司他丁。|2.双嘧达莫及其他腺苷吸收抑制剂可以减弱磷酸氟达拉滨的治疗效果。临床研究和体外试验表明,磷酸氟达拉滨和阿糖胞苷联合使用可增加Ara-CTP（阿糖胞苷的活性代谢产物）在白血病细胞内的浓度和细胞外的量。对Ara-C的血液浓度和代谢率无影响。