替吉奥胶囊对比来那度胺胶囊

处方药

处方药

25mg*12粒

25mg*21粒

胶囊剂

口服常释剂型

本品为复方制剂，主要成分为替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾。

本品主要成份为：来那度胺。

本品内容物为白色或类白色的粉末。

山东新时代药业有限公司

正大天晴药业集团南京顺欣制药有限公司

国药准字H20080803

国药准字H20193006

用于不能切除的局部晚期或转移性胃癌。

本品与地塞米松合用，治疗曾接受过至少一种疗法的多发性骨髓瘤的成年患者。

替吉奥胶囊联合顺铂用于治疗不能切除的局部晚期或转移性胃癌患者：一般情况下，根据体表面积按照下表决定成人的首次剂量。用法为每日2次、早晚餐后口服，连续给药28天，休息14天，为一个治疗周期。给药直至患者病情恶化或无法耐受为止。体表面积（m2） 首次剂量（按替加氟计）＜1.25 每次40mg≥1.25～＜1.5 每次50mg≥1.5 每次60mg可根据患者情况增减给药量。每次给药量按40

必须在有多发性骨髓瘤治疗经验的医生监督下开始并提供治疗用药。若患者的中性粒细胞绝对计数（ANC）50％，则不得开始本品的治疗。推荐剂量本品的推荐起始剂量为 25mg。在每个重复28天周期里的第1～21天，每日口服本品25 mg，直至疾病进展。地塞米松的推荐剂量为在每28天治疗周期的第1、8、15 和 22天口服 40mg地塞米松。处方医生应根据患者的肾功能状况谨慎选择本品的起始剂量和随后的剂量调整（见表 1），应根据患者的年龄选择地塞米松的起始剂量和随后的剂量调整（见表 2）。服用方法本品应于每天大致相同的时间服用。不应打开、破坏和咀嚼胶囊，应将胶囊完整吞服，最好用水送服，可与食物同服也可空腹服用。若某次错过规定的服药时间小于12小时，患者可补服该次用药。若某次错过规定的服药时间大于12小时，则患者不应再补服该次用药，而应在第二天的正常服药时间服用下一-剂量。不要因为漏服而同时服用2日的剂量。在治疗期间和重新开始治疗时推荐的剂量调整1.未经治疗且不适合移植的多发性骨髓瘤来那度胺与地塞米松合用治疗不适合移植的多发性骨髓瘤患者，直至疾病进展。建议在出现3级或4级血小板减少或中性粒细胞减少，或发生与来那度胺相关的其他3级或4级毒性时调整给药剂量，剂量调整方案如下。在出现血液学毒性时，若持续的来那度胺/地塞米松治疗使骨髓功能得到改善(至少连续的两个周期未发生血液学毒性，且使用目前剂量水平的新一周期开始时，ANC≥1.5x109/μL，血小板计数≥100x109/μL)，则来那度胺剂量可以重新恢复至上一-级剂量水平(不超过起始剂量)。2.曾接受过至少-种疗法的多发性骨髓瘤在发生3级或4级中性粒细胞减少或血小板减少时，或发生经判定与来那度胺相关的其它3级或4级毒性时推荐的调整剂量总结如下。以下来那度胺的剂量调整方案曾在中国患者临床试验(MM-021)中采用，当患者出现下述某种3或4级的血液学毒性时，则可据此调整来那度胺的剂量。如;果本品剂量是因血液学毒性而下调，治疗医生则可根据其对骨髓功能恢复的判断将剂量回调至高一级的剂量水平 ( 最高可至起始剂量)。如果出现中性粒细胞减少，医生应考虑使用生长因子(G-CSF) 对患者进行治疗。开始新一周期的来那度胺联合低剂量地塞米松的治疗(第1周期之后) :●来那度胺相关剂量限制毒性必须已经缓解或改善●ANC必须≥1,000/ μL，且血小板计数必须≥50,000/ μL多发性骨髓瘤患者的其它3/4级毒性反应如果发生了与本品相关的3/4级毒性反应，则需暂停余下周期的治疗，直到来那度胺停药7天后，毒性反应缓解( 发生在一-个治疗周期的≤15天)，重新开始该周期内每日一次的治疗;如果毒性反应发生在一个周期的> 15天，那么在目前28天治疗周期中的剩余天数，来那度胺将暂停给药。待医生判断其下一个周期可恢复给药时，再降低一个剂量水平给药。肝功能不全患者的用药尚未在肝功能不全患者中对本品进行正式的研究，对这一人群暂无特殊的剂!量建议。不认为来那度胺经由肝脏代谢;未经代谢的来那度胺主要是通过肾脏途径清除。肾功能不全患者的用药本品主要通过肾脏排泄;肾功能不全程度较重的患者可能无法耐受治疗，因此在选择剂量时应谨慎并对肾功能进行监测。肌酐清除率(CLcr) ≥60mL /min的患者无需作剂量调整。对于开始治疗时肌酐清除率重度肾功能不全患者(肌酐清除率对重度肾功能不全患者(肌酐清除率表3:针对重度肾功能不全患者的来那度胺剂量下调步骤(隔日给药方案)(肌酐清除率既往使用沙利度胺时曾发生过4级皮疹的患者应避免使用本品。如发生2~ 3级,皮疹，应考虑暂停或停止用药。如发生血管性水肿、4级皮疹、剥脱性或大疱性皮疹或可疑的Stevens-Johnson综合征(SJS) 、中毒性表皮坏死溶解症(TEN)以及伴有嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药物反应(DRESS)，必须停止用药，并且在这些反应缓解后不应该重新开始用药。

1、骨髓抑制、溶血性贫血：可能发生重度骨髓抑制如全血细胞减少、粒细胞减少（症状：发热、咽痛和全身不适）、白细胞减少、贫血及血小板减少（发生率如上）和溶血性贫血（发生率不明），须密切观察。如发现异常，应采取停药等必要措施。2、弥散性血管内凝血（DIC）：因可能出现DIC（0.4%），应密切注意患者状况。如血小板计数，血清FDP和血浆纤维蛋白原等血液学检查发现异常，须停药并采取必要措施。 3、暴发性肝炎等严重肝功能异常（发生率不明）。 4、脱水：可能因严重腹泻导致脱水（发生率不明），须密切观察。如发现异常，须停药并采取补液等相应措施。 5、重度肠炎：可能发生重度肠炎（0.5%），须密切观察。若发生严重腹痛、腹泻等症状，须停药并采取相应措施。 6、间质性肺炎*：可能发生间质性肺炎（0.3%）（早期症状：咳嗽、气短、呼吸困难和发热），须密切观察。如发现异常，须停药并进行胸部X光检查和给予肾上腺皮质激素等相应措施。 7、心肌梗死、心绞痛、心律失常、心力衰竭：可能发生心肌梗死、心绞痛、心律失常（包括室性心动过速）及心力衰竭（发生率均不明），须密切观察。如发现胸痛、昏厥、心悸、心电图异常、呼吸困难等症状，须停药并采取相应措施。 8、重度口腔炎、消化道溃疡、消化道出血和消化道穿孔：可能发生严重的口腔炎（发生率不明）、消化道溃疡（0.5%）、消化道出血（0.3%）和消化道穿孔（发生率不明），须密切观察。如发现异常，须停药，根据需要进行腹部x光等检查，并采取相应措施。 9、急性肾功能衰竭：可能发生严重的肾脏疾病如急性肾功能衰竭（发生率不明），须密切观察。如发现异常须停药并采取相应措施。 10、Steven-Johnson综合征和中毒性表皮坏死症（Lyell综合征）：可能会发生Steven-Johnson综合征和中毒性表皮坏死症（发生率不明），须密切观察。如发现异常，须停药并采取相应措施。 11、脑白质病等神经精神系统异常：可能发生脑白质病（主要症状为意识障碍、小脑共济失调和痴呆样症状等）、意识障碍、定向力障碍、嗜睡、记忆减退、锥体外系症状，语言障碍、四肢瘫痪、步态障碍，尿失禁或感觉障碍（发生率均不明），应密切观察。若出现上述症状，须停药。 12、急性胰腺炎：可能出现急性胰腺炎（发生率不明），应密切观察。如果出现腹痛或血清淀粉酶升高，须停药并采取相应措施。 13、横纹肌溶解症：可能出现横纹肌溶解症（发生率不明），症状包括肌肉痛、虚弱、CK升高和血/尿叽红蛋白升高，须停药并采取相应措施，并注意防止横纹肌溶解所导致的急性肾功能衰竭。 14、嗅觉丧失：可能发生嗅觉障碍（0.1%）、嗅觉丧失（发生率不明），须密切观察。如发现异常，须停药并采取相应措施。 药物上市后在非小细胞肺癌的甩药研究表明间质性肺炎的发生率为0.7%（11/1669），其它肺部疾病包括放射性肺炎、呼吸困难和呼吸衰竭的发生率为0.7%（21/1669）。 15、其它不良反应。 可能发生下列不良反应，如发现异常，须采取减量或停药等相应措施。如发现药物过敏，须停药并采取相应措施。既往接受过治疗的乳腺癌患者的手足综合征发生率较高（21.8%）。本药上市后临床研究发现，不能切除或复发的胃癌患者的溢泪发生率较高（16.0%）。 国内临床试验：。 在中国进行的胃癌临床试验中，可评估不良反应的230例患者所出现的不良反应均是在日本报告的已知不良反应，与日本进行的临床试验中的替吉奥联合顺铂组和替吉奥单药组的安全性结果基本无差异，未发现新的严重不良反应。CTC≥3度的不良反应发牛率如下：替吉奥联合顺铂组的血液学不良反应包括：贫血5.3%、粒细胞减少5.3%、红细胞压积降低2.6%、血红蛋白降低10.5%、淋巴细胞减少5.3%、嗜中性粒细胞减少17.1%、血小板减少6.6%、红细胞减少2.6%、白细胞减少13.2%、AST升高1.3%、LDH升高1.3%、BUN升高1.3%；非血液学不良反应包括：腹泻6.6%、恶心2.6%、呕吐6.6%、肠炎1.3%、肝功能异常2.6%、过敏1.3%、肺部感染1.3%。替吉奥单药组的血液学不良反应包括：贫血2.5%、血红蛋白降低6.3%、淋巴细胞减少8.8%、嗜中性粒细胞减少3.8%、白细胞减少1.3%、中性粒细胞增多1.3%、白细胞增多1.3%、ALP升高1.3%、低钾血症1.3%、肌酸激酶升高1.3%；非血液学不良反应包括：腹泻3.8%、肠炎1.3%、呕吐1.3%、食欲下降2.5%、四肢水肿1.3%。

1.最严重的不良反应包括：静脉血栓（深静脉血栓、肺栓塞）、4级中性粒细胞减少。2.最常见的不良反应为：疲乏（43.9%），中性粒细胞减少（42.2%），便秘（40.5%），腹泻（38.5%），肌肉痉挛（33.4%），贫血（31.4%），血小板减少（21.5%），和皮疹（21.2%）。

1、对替吉奥胶囊的组成成份有严重过敏史的患者禁用。2、重度骨髓抑制的患者禁用（可能会加重骨髓抑制）。 3、重度肾功能异常的患者禁用[因5-FU分解代谢酶抑制剂——吉美嘧啶经尿排泄明显降低时可能导致5-FU的血药浓度升高，从而加重骨髓抑制等不良反应]。 4、重度肝功能异常的患者禁用（可能会加重肝功能异常）。 5、正在接受其它氟尿嘧啶类抗肿瘤药治疗（包括联合治疗）的患者禁用。 6、正在接受氟胞嘧啶治疗的患者禁用。 7、正在接受索利夫定及其结构类似物（溴夫定）治疗的患者禁用。 8、妊娠或有可能妊娠的妇女禁用。

对本品活性成分或其中任何辅料过敏者。

1.妊娠或可能妊娠的妇女禁用替吉奥胶囊。[妊娠妇女服用UFT后曾发生新生儿畸形。另外，动物试验也曾发现致畸作用(妊娠大鼠和家兔连续口服替吉奥胶囊(相当于加氟7mg/kg和1.5mg/kg)发现胎儿内脏异常、骨骼异常和骨化延迟)]。2.哺乳期妇女服用替吉奥胶囊时应停止哺乳［尚无临床资料,但动物(大鼠)试验发现替吉奥胶囊可经乳汁排泄]。

妊娠期间请勿使用本品。

低体重初生儿、新生儿、婴儿、幼儿和儿童使用替吉奥胶囊的安全性尚未得到验证（尚无临床资料。如儿童必须使用替吉奥胶囊，须考虑其对性腺的影响，特别注意不良反应的发生）。

尚无儿童和青少年患者的用药经验。因此，本品不应在0~17岁患者中使用。

1、妊娠或可能妊娠的妇女禁用替吉奥胶囊。 2、哺乳期妇女服用替吉奥胶囊时应停止哺乳。

由于老年患者更有可能存在肾功能下降，所以在选择剂量时应谨慎并对肾功能进行监测。

替吉奥胶囊对吉田氏肉瘤、AH-130腹水型肝癌、佐藤氏肺癌（大鼠）、S-180肉瘤、Lewis肺癌、Colon 26（小鼠）等各种皮下移植肿瘤，以及人胃癌、大肠癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、肾脏癌皮下移植肿瘤（裸鼠）具有抑制肿瘤增殖的作用。此外，替吉奥胶囊对Lewis肺癌肺转移模型及L5178Y肝转移模型（小鼠）具有延长存活期的作用，对人胃癌、大肠癌细胞移植模型（裸鼠）具有抑制肿瘤增殖的作用。

1.作用机制：来那度胺是沙利度胺的类似物，作用机制尚未完全阐明，已知包括抗肿瘤、抗血管生成、促红细胞生成和免疫调节等特性。来那度胺可抑制某些造血系统肿瘤细胞（包括多发性骨髓瘤浆细胞和存在5号染色体缺失的肿瘤细胞）的增殖，提高T细胞和自然杀伤细胞介导的免疫功能，提高自然杀伤T细胞的数量，通过阻止内皮细胞的迁移和粘附以及阻止微血管形成来抑制血管生成，通过CD34+造血干细胞增加胎儿血红蛋白的生成，抑制由单核细胞产生的促炎性细胞因子（如TNF-α和IL-6）的生成。2.心脏电生理：在一项随机，安慰剂和阳性对照的全面QTc研究中，在60名健康男性受试者中进行了来那度胺对QT间期影响的评估。在最大推荐剂量2倍（50mg）条件下，来那度胺对QTc间期的影响不具有临床意义。来那度胺组和安慰剂组之间的平均差异的双侧90%CI的最大上限低于10ms。3.一般毒理：来那度胺有潜在的急性毒性，啮齿动物经口给药的最低致死剂量为>2000mg/kg/日。在大鼠26周重复给药试验中，以75、150、300mg/kg/日剂量经口给药后，所有3个剂量组动物均产生了可逆的、与药物相关的肾盂矿化，且雌猴更为明显。4.遗传毒性：来那度胺Ames试验、人淋巴细胞染色体畸变试验、小鼠淋巴瘤细胞试验、叙利亚仓鼠胚胎细胞形态转化试验、大鼠微核试验结果均为阴性。

慎用[下列患者应慎用替吉奥胶囊]。1、有骨髓抑制的患者[可能会加重骨髓抑制]； 2、肾功能异常的患者[因5-FU分解代谢酶抑制剂——吉美嘧啶经尿排泄明显降低时可能导致5-FU的血液浓度升高，从而加重骨髓抑制等不良反应； 3、有肝功能异常的患者，可能会加重肝功能异常；4、有感染性疾病的患者[感染性疾病可能会因骨髓抑制而加重]；。 5、糖耐量异常的患者[可能会加重糖耐量异常]； 6、有间质性肺炎或间质性肺炎病史的患者[可能导致症状加重或病情进展]； 7、有心脏病或心脏病病史的患者[可能会加重症状]； 8、有消化道溃疡或出血的患者可能会加重症状 ；9、老年患者(详见“老年用药”)。

1.来那度胺是沙利度胺的化学类似物，结构与沙利度胺相似。2.沙利度胺是一种己知的对人类有致畸作用的活性物质，会导致严重的威胁生命的出生缺陷。在猴中来那度胺所诱发的畸形与沙利度胺的作用相似。如果在妊娠期间服用来那度胺，可能会发生致畸作用。

如与其他药物同时使用可能会发生药物相互作用，详情请咨询医师或药师。

1.体外研究表明，本品既不经细胞色素P450途径代谢，也不会抑制或诱导细胞色素P450同功酶。2.来那度胺在人体中不太可能引起基于P450代谢的药物相互作用或受其影响。