来那度胺胶囊对比注射用盐酸柔红霉素

处方药

处方药

25mg*21粒

20mg*5支

口服常释剂型

注射剂

本品主要成份为：来那度胺。

本品主要成分:盐酸柔红霉素。

本品内容物为白色或类白色的粉末。

本品为桔红色疏松冻干块状物。

正大天晴药业集团南京顺欣制药有限公司

海正辉瑞制药有限公司

国药准字H20193006

国药准字H33020925

本品与地塞米松合用，治疗曾接受过至少一种疗法的多发性骨髓瘤的成年患者。

1. 急性粒细胞性白血病：无论是单一使用柔红霉素或者与其它抗肿瘤药物合用，柔红霉素均适用于治疗该病的各个分期。亦用于治疗早幼粒性白血病。|2. 急性淋巴细胞性白血病：用柔红霉素治疗该病，缓解率很高，但由于其副作用大及尚有其它有效治疗方法，故柔红霉素只适用于那些对其它药物已产生耐药的病例。在急淋急性期联合使用柔红霉素，强的松和长春新碱已证实十分成功。|3. 其他肿瘤：已观察到柔红霉素对神经母细胞瘤及横纹肌肉瘤有良好的疗效。

必须在有多发性骨髓瘤治疗经验的医生监督下开始并提供治疗用药。若患者的中性粒细胞绝对计数（ANC）50％，则不得开始本品的治疗。推荐剂量本品的推荐起始剂量为 25mg。在每个重复28天周期里的第1～21天，每日口服本品25 mg，直至疾病进展。地塞米松的推荐剂量为在每28天治疗周期的第1、8、15 和 22天口服 40mg地塞米松。处方医生应根据患者的肾功能状况谨慎选择本品的起始剂量和随后的剂量调整（见表 1），应根据患者的年龄选择地塞米松的起始剂量和随后的剂量调整（见表 2）。服用方法本品应于每天大致相同的时间服用。不应打开、破坏和咀嚼胶囊，应将胶囊完整吞服，最好用水送服，可与食物同服也可空腹服用。若某次错过规定的服药时间小于12小时，患者可补服该次用药。若某次错过规定的服药时间大于12小时，则患者不应再补服该次用药，而应在第二天的正常服药时间服用下一-剂量。不要因为漏服而同时服用2日的剂量。在治疗期间和重新开始治疗时推荐的剂量调整1.未经治疗且不适合移植的多发性骨髓瘤来那度胺与地塞米松合用治疗不适合移植的多发性骨髓瘤患者，直至疾病进展。建议在出现3级或4级血小板减少或中性粒细胞减少，或发生与来那度胺相关的其他3级或4级毒性时调整给药剂量，剂量调整方案如下。在出现血液学毒性时，若持续的来那度胺/地塞米松治疗使骨髓功能得到改善(至少连续的两个周期未发生血液学毒性，且使用目前剂量水平的新一周期开始时，ANC≥1.5x109/μL，血小板计数≥100x109/μL)，则来那度胺剂量可以重新恢复至上一-级剂量水平(不超过起始剂量)。2.曾接受过至少-种疗法的多发性骨髓瘤在发生3级或4级中性粒细胞减少或血小板减少时，或发生经判定与来那度胺相关的其它3级或4级毒性时推荐的调整剂量总结如下。以下来那度胺的剂量调整方案曾在中国患者临床试验(MM-021)中采用，当患者出现下述某种3或4级的血液学毒性时，则可据此调整来那度胺的剂量。如;果本品剂量是因血液学毒性而下调，治疗医生则可根据其对骨髓功能恢复的判断将剂量回调至高一级的剂量水平 ( 最高可至起始剂量)。如果出现中性粒细胞减少，医生应考虑使用生长因子(G-CSF) 对患者进行治疗。开始新一周期的来那度胺联合低剂量地塞米松的治疗(第1周期之后) :●来那度胺相关剂量限制毒性必须已经缓解或改善●ANC必须≥1,000/ μL，且血小板计数必须≥50,000/ μL多发性骨髓瘤患者的其它3/4级毒性反应如果发生了与本品相关的3/4级毒性反应，则需暂停余下周期的治疗，直到来那度胺停药7天后，毒性反应缓解( 发生在一-个治疗周期的≤15天)，重新开始该周期内每日一次的治疗;如果毒性反应发生在一个周期的> 15天，那么在目前28天治疗周期中的剩余天数，来那度胺将暂停给药。待医生判断其下一个周期可恢复给药时，再降低一个剂量水平给药。肝功能不全患者的用药尚未在肝功能不全患者中对本品进行正式的研究，对这一人群暂无特殊的剂!量建议。不认为来那度胺经由肝脏代谢;未经代谢的来那度胺主要是通过肾脏途径清除。肾功能不全患者的用药本品主要通过肾脏排泄;肾功能不全程度较重的患者可能无法耐受治疗，因此在选择剂量时应谨慎并对肾功能进行监测。肌酐清除率(CLcr) ≥60mL /min的患者无需作剂量调整。对于开始治疗时肌酐清除率重度肾功能不全患者(肌酐清除率对重度肾功能不全患者(肌酐清除率表3:针对重度肾功能不全患者的来那度胺剂量下调步骤(隔日给药方案)(肌酐清除率既往使用沙利度胺时曾发生过4级皮疹的患者应避免使用本品。如发生2~ 3级,皮疹，应考虑暂停或停止用药。如发生血管性水肿、4级皮疹、剥脱性或大疱性皮疹或可疑的Stevens-Johnson综合征(SJS) 、中毒性表皮坏死溶解症(TEN)以及伴有嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药物反应(DRESS)，必须停止用药，并且在这些反应缓解后不应该重新开始用药。

静脉注射、静脉滴注。使用前每支加10ml注射用生理盐水溶解。静脉滴注用0.9%氯化钠注射液250ml溶解后滴注,1小时内滴完。成人一个疗程的用量为0.4～1.0mg/kg,儿童为1.ｏmg/kg,一日1次,共3～5次,连续或隔日给药。停药1周后重复。总给药量不超过25mg/kg。

1.最严重的不良反应包括：静脉血栓（深静脉血栓、肺栓塞）、4级中性粒细胞减少。2.最常见的不良反应为：疲乏（43.9%），中性粒细胞减少（42.2%），便秘（40.5%），腹泻（38.5%），肌肉痉挛（33.4%），贫血（31.4%），血小板减少（21.5%），和皮疹（21.2%）。

骨髓抑制及心脏毒性是最重要的副作用(见【注意事项】)。脱发是常见副作用,不过治疗停止后可恢复正常。口腔炎如果不是由于肿瘤本身所表现的,会在注射药物5-10 天后出现,其特点是溃烂区域的疼痛,特别是在舌两侧及舌下粘膜区域。可出现消化道症状如恶心、呕吐、腹泻。如果注射柔红霉素时发生药物外渗会导致严重的坏死。有报道,选用小静脉或一条静脉重复多次注射,可造成静脉硬化症(见【用法用量】)。

对本品活性成分或其中任何辅料过敏者。

资料总结显示﹐柔红霉素因有增加心脏毒性作用的危险而不适用于那些有心脏病史的病人。所以对有严重或有潜在心脏病患者﹐不提倡用该药。对有严重感染患者亦不提倡用该药。

妊娠期间请勿使用本品。

对于怀孕妇女﹐没有足够的控制良好的研究﹐虽然少数妇女在妊娠的中-末期使用柔红霉素产下正常的婴儿。但是有实验数据表明柔红霉素对胎儿有伤害。一般来讲﹐建议对于怀孕和哺乳期的病人不要使用柔红霉素;对于必须使用柔红霉素治疗的育龄妇女﹐应评估其对胎儿的潜在危险并告知病人在治疗期间避免怀孕。如其它抗癌药物一样﹐柔红霉素对动物有致畸、致突变和致癌作用。因具有致突变作用﹐柔红霉素能诱发人体精子染色体的损伤﹐因此﹐男性病人使用柔红霉素时应采取避孕措施。

尚无儿童和青少年患者的用药经验。因此，本品不应在0~17岁患者中使用。

1. 柔红霉素的给药剂量一般按照病人的体表面积计算（m2）﹐但对于小于2 岁的病人（或体表面积小于0.5m2）﹐建议采用体重（kg）代替体表面积计算用量。|2. 柔红霉素诱导缓解儿童的急性粒细胞性/急性淋巴细胞性白血病。在联合治疗中柔红霉素的剂量范围为0.5－1.5mg/kg/次（25－45mg/m2/次）﹐给药频率取决于治疗方案。须给药﹐应考虑到对性腺的影响。

由于老年患者更有可能存在肾功能下降，所以在选择剂量时应谨慎并对肾功能进行监测。

对于年龄大于65 岁的老年病人，柔红霉素单独给药时应减至45mg/m2，联合给药时应减至3ｏmg/m2。

1.作用机制：来那度胺是沙利度胺的类似物，作用机制尚未完全阐明，已知包括抗肿瘤、抗血管生成、促红细胞生成和免疫调节等特性。来那度胺可抑制某些造血系统肿瘤细胞（包括多发性骨髓瘤浆细胞和存在5号染色体缺失的肿瘤细胞）的增殖，提高T细胞和自然杀伤细胞介导的免疫功能，提高自然杀伤T细胞的数量，通过阻止内皮细胞的迁移和粘附以及阻止微血管形成来抑制血管生成，通过CD34+造血干细胞增加胎儿血红蛋白的生成，抑制由单核细胞产生的促炎性细胞因子（如TNF-α和IL-6）的生成。2.心脏电生理：在一项随机，安慰剂和阳性对照的全面QTc研究中，在60名健康男性受试者中进行了来那度胺对QT间期影响的评估。在最大推荐剂量2倍（50mg）条件下，来那度胺对QTc间期的影响不具有临床意义。来那度胺组和安慰剂组之间的平均差异的双侧90%CI的最大上限低于10ms。3.一般毒理：来那度胺有潜在的急性毒性，啮齿动物经口给药的最低致死剂量为>2000mg/kg/日。在大鼠26周重复给药试验中，以75、150、300mg/kg/日剂量经口给药后，所有3个剂量组动物均产生了可逆的、与药物相关的肾盂矿化，且雌猴更为明显。4.遗传毒性：来那度胺Ames试验、人淋巴细胞染色体畸变试验、小鼠淋巴瘤细胞试验、叙利亚仓鼠胚胎细胞形态转化试验、大鼠微核试验结果均为阴性。

柔红霉素为周期非特异性抗肿瘤药，动物试验表明它对小鼠L1210白血病有延长生命的作用，并且对氨基甲叶酸、6-巯基嘌呤及5-氟尿嘧啶耐药的细胞株也显示出一定的疗效。另外，它对吉田肉瘤大鼠有延长生命的疗效，并且对环磷酰胺、三乙烯硫代磷酰胺、6-巯基嘌呤、5-氯尿嘧啶、丝裂霉素C及色霉素A3耐药的细胞株也显示出一定的疗效。柔红霉素作用机制在于细胞的核酸合成过程，能直接与DNA结合，阻碍DNA合成和依赖DNA的RNA合成反应。

1.来那度胺是沙利度胺的化学类似物，结构与沙利度胺相似。2.沙利度胺是一种己知的对人类有致畸作用的活性物质，会导致严重的威胁生命的出生缺陷。在猴中来那度胺所诱发的畸形与沙利度胺的作用相似。如果在妊娠期间服用来那度胺，可能会发生致畸作用。

肝功能不良的病人须减量﹐以避免药物毒性的增强。

1.体外研究表明，本品既不经细胞色素P450途径代谢，也不会抑制或诱导细胞色素P450同功酶。2.来那度胺在人体中不太可能引起基于P450代谢的药物相互作用或受其影响。

1. 不相容性：有报道柔红霉素与肝素钠不相容，会导致药物在溶液中或和铝产生沉淀。盐酸柔红霉素溶液与地塞米松磷酸钠溶液、安曲南、别嘌醇钠、氟达拉滨、哌拉西林/三。唑巴坦和氨茶碱等混合不相容。柔红霉素可以和其它抗肿瘤药物联合使用，但建议不要在同一注射器中混合。|2. 与其它药物的相互作用及其它形式的相互作用。|3. 柔红霉素经常与其它细胞毒药物联合用药。作为化疗方案的一部分与具有相似药理作用的药物结合，会增加毒性，而且应特别考虑骨髓抑制。柔红霉素与有心脏。毒性和作用于心脏的药物合用应在治疗过程中特别监控心功能。合并使用影响肝肾功能的药物也将影响柔红霉素的毒性和/或药效。