来那度胺胶囊对比注射用盐酸多柔比星

处方药

处方药

25mg*21粒

10mg*5瓶

口服常释剂型

注射剂

本品主要成份为：来那度胺。

本品主要成分是盐酸多柔比星。

本品内容物为白色或类白色的粉末。

本品为桔红色的冻干粉剂。每瓶含10mg盐酸多柔比星及适量乳糖和对羟基苯甲酸甲酯。

正大天晴药业集团南京顺欣制药有限公司

海正辉瑞制药有限公司

国药准字H20193006

国药准字H33021980

本品与地塞米松合用，治疗曾接受过至少一种疗法的多发性骨髓瘤的成年患者。

本品为抗有丝分裂和细胞毒性药物。能成功地诱导多种恶性肿瘤的缓解,包括急性白血病﹑淋巴瘤﹑小肠原发性恶性淋巴瘤，软组织和骨肉瘤﹑儿童恶性肿瘤及成人实体瘤,尤其用于乳腺癌和肺癌。

必须在有多发性骨髓瘤治疗经验的医生监督下开始并提供治疗用药。若患者的中性粒细胞绝对计数（ANC）50％，则不得开始本品的治疗。推荐剂量本品的推荐起始剂量为 25mg。在每个重复28天周期里的第1～21天，每日口服本品25 mg，直至疾病进展。地塞米松的推荐剂量为在每28天治疗周期的第1、8、15 和 22天口服 40mg地塞米松。处方医生应根据患者的肾功能状况谨慎选择本品的起始剂量和随后的剂量调整（见表 1），应根据患者的年龄选择地塞米松的起始剂量和随后的剂量调整（见表 2）。服用方法本品应于每天大致相同的时间服用。不应打开、破坏和咀嚼胶囊，应将胶囊完整吞服，最好用水送服，可与食物同服也可空腹服用。若某次错过规定的服药时间小于12小时，患者可补服该次用药。若某次错过规定的服药时间大于12小时，则患者不应再补服该次用药，而应在第二天的正常服药时间服用下一-剂量。不要因为漏服而同时服用2日的剂量。在治疗期间和重新开始治疗时推荐的剂量调整1.未经治疗且不适合移植的多发性骨髓瘤来那度胺与地塞米松合用治疗不适合移植的多发性骨髓瘤患者，直至疾病进展。建议在出现3级或4级血小板减少或中性粒细胞减少，或发生与来那度胺相关的其他3级或4级毒性时调整给药剂量，剂量调整方案如下。在出现血液学毒性时，若持续的来那度胺/地塞米松治疗使骨髓功能得到改善(至少连续的两个周期未发生血液学毒性，且使用目前剂量水平的新一周期开始时，ANC≥1.5x109/μL，血小板计数≥100x109/μL)，则来那度胺剂量可以重新恢复至上一-级剂量水平(不超过起始剂量)。2.曾接受过至少-种疗法的多发性骨髓瘤在发生3级或4级中性粒细胞减少或血小板减少时，或发生经判定与来那度胺相关的其它3级或4级毒性时推荐的调整剂量总结如下。以下来那度胺的剂量调整方案曾在中国患者临床试验(MM-021)中采用，当患者出现下述某种3或4级的血液学毒性时，则可据此调整来那度胺的剂量。如;果本品剂量是因血液学毒性而下调，治疗医生则可根据其对骨髓功能恢复的判断将剂量回调至高一级的剂量水平 ( 最高可至起始剂量)。如果出现中性粒细胞减少，医生应考虑使用生长因子(G-CSF) 对患者进行治疗。开始新一周期的来那度胺联合低剂量地塞米松的治疗(第1周期之后) :●来那度胺相关剂量限制毒性必须已经缓解或改善●ANC必须≥1,000/ μL，且血小板计数必须≥50,000/ μL多发性骨髓瘤患者的其它3/4级毒性反应如果发生了与本品相关的3/4级毒性反应，则需暂停余下周期的治疗，直到来那度胺停药7天后，毒性反应缓解( 发生在一-个治疗周期的≤15天)，重新开始该周期内每日一次的治疗;如果毒性反应发生在一个周期的> 15天，那么在目前28天治疗周期中的剩余天数，来那度胺将暂停给药。待医生判断其下一个周期可恢复给药时，再降低一个剂量水平给药。肝功能不全患者的用药尚未在肝功能不全患者中对本品进行正式的研究，对这一人群暂无特殊的剂!量建议。不认为来那度胺经由肝脏代谢;未经代谢的来那度胺主要是通过肾脏途径清除。肾功能不全患者的用药本品主要通过肾脏排泄;肾功能不全程度较重的患者可能无法耐受治疗，因此在选择剂量时应谨慎并对肾功能进行监测。肌酐清除率(CLcr) ≥60mL /min的患者无需作剂量调整。对于开始治疗时肌酐清除率重度肾功能不全患者(肌酐清除率对重度肾功能不全患者(肌酐清除率表3:针对重度肾功能不全患者的来那度胺剂量下调步骤(隔日给药方案)(肌酐清除率既往使用沙利度胺时曾发生过4级皮疹的患者应避免使用本品。如发生2~ 3级,皮疹，应考虑暂停或停止用药。如发生血管性水肿、4级皮疹、剥脱性或大疱性皮疹或可疑的Stevens-Johnson综合征(SJS) 、中毒性表皮坏死溶解症(TEN)以及伴有嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药物反应(DRESS)，必须停止用药，并且在这些反应缓解后不应该重新开始用药。

配制药液时,每小瓶内容物用5ml注射用水或氯化钠注射液溶解。加入溶解液后,可轻摇小瓶半分钟以使内容物溶解,但不要倒转小瓶。1.静脉给药:(1)成人和儿童:静脉给药是最常用的给药途径。配制后的溶液通过通畅的输液管进行静脉输注,约2～3分钟。这样可减少血栓形成和由药物外溢导致的蜂窝组织炎和水泡的危险,常用的溶液为氯化钠注射液﹑5%葡萄糖注射液﹑或氯化钠葡萄糖注射液。(2)剂量通常根据体表面积计算。通常当多柔比星单一用药时,每三周一次,以60～75mg/m2给药,当与其他有重复毒性的抗肿瘤制剂合用时,多柔比星的剂量须减少至每三周一次,以30～40mg/m2给药。如剂量根据体重计算,则每三周一次,以1.2～2.4mg/kg单剂量给药。已经证实每三周一次单剂量给药可大大减少痛苦的毒性反应﹑粘膜炎。但仍有人认为连续三天分量给药（每天0.4～0.8mg/kg或20～25mg/m2）会产生更大的治疗效果,尽管药物毒性反应会高一些。多柔比星每周一次给药方案与每三周一次给药方案的疗效相同。尽管在6～12mg/m2的剂量时已可观察到有效缓解,但每周给药的推荐剂量为20mg/m2。每周给药可减少心脏毒性。先前曾用过其他细胞毒性药物的患者给药时可能须减少剂量,儿童和老年人亦须减量。(3)肝肾功能受损:多柔比星的剂量应按下表减量:1.2～。.0mg/100ml,BSP潴留为9～15%的情况下,推荐剂量为正常剂量的50%。血清胆红素水平为大于0.3mg/100ml,BSP潴留大于15%的情况下,推荐剂量为正常剂量的25%。2.动脉给药:动脉内注射通常用来加强局部活性,而使总剂量降低,从而减少全身毒性。必须着重指出,此种给药方法潜在的损害很大,除非采取适当的预防措施,否则被灌注的组织会产生广泛的坏死。动脉内注射只可由技术熟练掌握的人员使用。3.膀胱给药:(1)膀胱内灌注多柔比星正越来越多地用于移形细胞癌﹑乳头状膀胱肿瘤和原位癌的治疗。它不可用于已穿透膀胱壁的侵袭性肿瘤的治疗,经尿道切除肿瘤术后间歇性膀胱内灌注多柔比星经证实可有效地降低复发的可能。目前使用的方案有多种,很难一一阐明,下述的指示也许会有帮助。(2)多柔比星在膀胱内的浓度应为50mg/50ml。为了避免尿液被不适当的稀释,应告知患者灌注前12小时不要服用任何液体。尿量应限制在每小时约50ml左右。当药物在一个位置停留了15分钟后,患者应转体90度,通常接触药物1小时已足够,且应告知患者在结束时排尿。

1.最严重的不良反应包括：静脉血栓（深静脉血栓、肺栓塞）、4级中性粒细胞减少。2.最常见的不良反应为：疲乏（43.9%），中性粒细胞减少（42.2%），便秘（40.5%），腹泻（38.5%），肌肉痉挛（33.4%），贫血（31.4%），血小板减少（21.5%），和皮疹（21.2%）。

1.骨髓抑制和口腔溃疡。存在骨髓抑制和口腔溃疡时不可重复使用本品，后者可能存在口腔烧灼感的先兆症状，出现症状时应不再使用。多柔比星使用后10天左右可出现明显的骨髓抑制，故不管是血液疾病或非血液疾病患者都应常规监测血象。2.心脏毒性。心脏毒性可表现为心动过缓，包括室上性心动过缓和心电图改变，建议常规监测心电图，对已有心功能损害的患者需格外小心，累积剂量超过450～500mg/m2时须特别小心，超过该剂量水平时，发生不可逆性充血性心力衰竭的危险性大大增加。当考虑多柔比星的用药总量时，应对患者以往或同时使用其他有明显心脏毒性药物，如高剂量静脉给药的环磷酰胺，纵隔放疗或相关的蒽环类化合物如柔红霉素的使用情况进行综合评定。已证实每周给予多柔比星比每三周给予多柔比星的心脏毒性要低，这样可允许患者得到较高的累积剂量的治疗。必须注意心力衰竭可在用药后几周出现，且可能对治疗无反应。建议检测基础心电图，并在用药期间和用药后即刻做心电图随访。一过性心电图改变，如T波低平，S-T段下降和心律失常，并不认为是停止使用药物的指征。现在认为QRS波降低是心脏毒性较为特异的表现。如果出现这个变化，须慎重权衡继续用药治疗的益处及发生不可逆性心脏损害的危险两者间的关系。严重的心力衰竭可突然发生，而预先无心电图改变。3.速溶型注射用盐酸多柔比星可使尿液呈红色，尤其是在注射后第一次排的尿，应告知患者无须惊慌。4.胃肠道反应:呕吐、恶心和腹泻也可发生。5.其他:肝肾功能异常，脱发也是常见现象，包括干扰胡子的生长，不过停药后所有的毛发可恢复正常生长。

对本品活性成分或其中任何辅料过敏者。

1.严重器质性心脏病和心功能异常及对本品及蒽环类过敏者禁用.2.静脉给药治疗的禁忌症:(1)由于既往细胞毒药物治疗,持续的骨髓抑制或严重的口腔溃疡.(2)全身性感染.(3)明显的肝功能损害.(4)严重心律失常,心肌功能不足,既往心肌梗塞.(5)既往蒽环类治疗已用到药物最大累积剂量.3.膀胱内灌注治疗的禁忌症:(1)侵袭性肿瘤已穿透膀胱壁.(2)泌尿道感染.(3)膀胱炎症.(4)导管插入困难(如由于巨大的膀胱内肿瘤).

妊娠期间请勿使用本品。

孕妇及哺乳期妇女禁用。

尚无儿童和青少年患者的用药经验。因此，本品不应在0~17岁患者中使用。

2岁以下幼儿慎用。

由于老年患者更有可能存在肾功能下降，所以在选择剂量时应谨慎并对肾功能进行监测。

老年患者慎用

1.作用机制：来那度胺是沙利度胺的类似物，作用机制尚未完全阐明，已知包括抗肿瘤、抗血管生成、促红细胞生成和免疫调节等特性。来那度胺可抑制某些造血系统肿瘤细胞（包括多发性骨髓瘤浆细胞和存在5号染色体缺失的肿瘤细胞）的增殖，提高T细胞和自然杀伤细胞介导的免疫功能，提高自然杀伤T细胞的数量，通过阻止内皮细胞的迁移和粘附以及阻止微血管形成来抑制血管生成，通过CD34+造血干细胞增加胎儿血红蛋白的生成，抑制由单核细胞产生的促炎性细胞因子（如TNF-α和IL-6）的生成。2.心脏电生理：在一项随机，安慰剂和阳性对照的全面QTc研究中，在60名健康男性受试者中进行了来那度胺对QT间期影响的评估。在最大推荐剂量2倍（50mg）条件下，来那度胺对QTc间期的影响不具有临床意义。来那度胺组和安慰剂组之间的平均差异的双侧90%CI的最大上限低于10ms。3.一般毒理：来那度胺有潜在的急性毒性，啮齿动物经口给药的最低致死剂量为>2000mg/kg/日。在大鼠26周重复给药试验中，以75、150、300mg/kg/日剂量经口给药后，所有3个剂量组动物均产生了可逆的、与药物相关的肾盂矿化，且雌猴更为明显。4.遗传毒性：来那度胺Ames试验、人淋巴细胞染色体畸变试验、小鼠淋巴瘤细胞试验、叙利亚仓鼠胚胎细胞形态转化试验、大鼠微核试验结果均为阴性。

多柔比星具有较强的肮肿瘤作用，因其结构中既含有脂溶性的蒽环配基，又有水溶性的柔红糖胺；并有酸性酚羟和碱性氨基。作为一种周期非特异性抗瘤化疗药物，本品对各期细胞均有作用，但对S期的早期最为敏感，M期次之，而对G1、S和G2期有延缓作用。其作用机制在于可直接作用于DNA合成，插入DNA的双螺旋链，使后者解开，改变DNA的模板性质，抑制DNA聚合酶，从而既抑制DNA合成，也抑制RNA合成。此外，本品具形成超氧基自由基的功能，并有特殊破坏细胞膜结构和功能的作用。本品有强烈的细胞毒性作用，在动物中有致瘤作用，在人体也有潜在的致突变和致瘤作用。本品对动物生殖功能有明显影响，但在人类，其抑制作用较大白鼠实验大为减轻。

1.来那度胺是沙利度胺的化学类似物，结构与沙利度胺相似。2.沙利度胺是一种己知的对人类有致畸作用的活性物质，会导致严重的威胁生命的出生缺陷。在猴中来那度胺所诱发的畸形与沙利度胺的作用相似。如果在妊娠期间服用来那度胺，可能会发生致畸作用。

1.用药期间应严格检查血象﹑肝功能及心电图。2.操作时的注意事项:瓶内药物处于负压状态下,从而在溶液配制时减少气雾形成,当针头插入后应特别小心。在配制药液时必须避免吸入任何气雾。由于该药的毒性特征,推荐以下的保护方法:(1)操作人员必须受过药物配制及操作的良好技术训练。(2)怀孕的工作人员应避免接触本品。(3)速溶型阿霉素操作者应穿戴防护服装:护目镜﹑工作袍及一次性手套和面罩。(4)药物配制应在指定区域进行(在层流系统下更佳)。工作台表面应铺有一次性塑料垫和吸纸。(5)所有用于药物配制﹑使用﹑或清洗的材料包括手套等,用后应置于标有"高度危险"的废弃袋内供高温焚烧(6)配制后的溶液于室温正常人工光照下可保持稳定48小时,但根据药物操作规范,通常建议溶液避光保存在2～8℃,并在24小时内使用。配制后的溶液在室温强烈光照的条件下化学性质可至少保持24小时的稳定。(7)配制后的溶液含有0.02%的羟基苯甲酸酯,这不作为含防腐剂溶液。弃去任何多余未用的量。(8)如不慎与皮肤或眼睛接触,应立即用大量水,或肥皂水,或碳酸氢钠冲洗,并采用适当的医疗措施。(9)药液渗出或漏出,应用1%次氯酸钠溶液处理,浸泡过夜最佳,然后用水冲洗,所有的清洗材料均应按上法处理。

1.体外研究表明，本品既不经细胞色素P450途径代谢，也不会抑制或诱导细胞色素P450同功酶。2.来那度胺在人体中不太可能引起基于P450代谢的药物相互作用或受其影响。

1.多柔比星通常与其他细胞毒药物联合治疗，所以可能出现毒性作用特别是骨髓﹑血液学和胃肠道毒性作用的叠加。另外，如多柔比星与其他已报道有潜在心脏毒性作用的抗肿瘤药物伴随使用(如5-Fu，环磷酰胺，顺铂等)或与其他具有心脏活性作用的药物伴随使用(如钙通道拮抗剂)，需在整个治疗期间密切监测心脏功能。2.多柔比星主要在肝脏代谢，其他的伴随治疗所引起的肝功能改变可影响多柔比星的代谢﹑药代动力学﹑疗效和/或毒性。3.本品应避免与碱性溶液长期接触。4.因会产生沉淀，速溶型多柔比星不可与肝素混用，亦不建议速溶型阿霉素与其他药物混合。