恩他卡朋片对比奥卡西平片

处方药

处方药

珂丹

0.2g*30片

0.15g

片剂

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本品主要成份为恩他卡朋。化学名称及其结构式为:(E)-2-氰基-3-（3，4-二羟基-5-硝苯基）-N，N-二乙基-2-丙烯酰胺。

本品主要成份及其化学名称为、奥卡西平，化学名称为10，11-二氢-10-氧代-5H-二苯[b，f]氮杂卓-5-羧胺。

本品为橙棕色薄膜衣片，除去包衣后显黄色。

片剂

Orion Corporation

Novartis Farma S.P.A.

注册证号H20160680

注册证号H20171032

本品可作为标准药物左旋多巴/苄丝肼或左旋多巴/卡比多巴的辅助用药﹐用于治疗以上药物不能控制的帕金森病及剂末现象（症状波动）。

本品适用于治疗原发性全面性强直-阵挛发作和部分性发作，伴有或不伴有继发性全面性发作。本品适用于成年人和5岁以及5岁以上儿童。

详见说明书。

1.本品适合于单独或与其它的抗癫痫药联合使用。在单药治疗和联合用药中，本品应该从临床有效剂量开始用药，一天内分为两次给药。根据病人的临床反应增加剂量。如果本品与其它抗癫痫药联合使用，由于病人总体的抗癫痫药物剂量的增加，需要减少其它抗癫痫药的剂量或/和更加缓慢的增加本品的剂量。本品可以空腹或与食物一起服用。药片上有刻痕，每一片可以分成两等份，以利于病人服药。2.对没有肾功能损害的病人，推荐治疗剂量如下所示。奥卡西平药代动力学的特点是不需要监测血药浓度从而使本品治疗更加方便。3.成人：(1)单药治疗：①用本品治疗，起始剂量可以为一天600mg（8-10mg/kg/天），分两次给药。为了获得理想的效果，可以每隔一个星期增加每天的剂量，每次增加剂量不要超过600mg。每日维持剂量范围在600-2400mg之间，绝大多数病人对每日900mg的剂量即有效果。②单药治疗的对照研究显示，以前没有用其它抗癫痫药治疗的病人，有效药物剂量为每日1200mg。一些用其它的抗癫痫药控制不好，而换用本品单独治疗的难治性癫痫病人，每日2400mg的剂量证明是有效的。(2)联合治疗：①用本品治疗，起始剂量可以为一天600mg（8-10mg/kg/天）分两次给药。为了获得理想的效果，可以每隔一个星期增加每天的剂量，每次增加剂量不要超过600mg。每日维持剂量范围在600-2400mg之间。②联合用药的对照研究显示，每日有效的治疗剂量为600-2400mg。然而，在其它抗癫痫药不减量的情况下，主要因为中枢神经系统的不良反应，大多数病人不能耐受每日2400mg的剂量。对每日服用剂量超过2400mg没有进行过系统研究。4.5岁和5岁以上的儿童：(1)在单药和联合用药过程中，起始的治疗剂量为（8-10mg/kg/日），分为两次给药。联合治疗中，平均大约30mg/kg/日的维持剂量就能获得成功的治疗效果。(2)如果临床提示需要增加剂量，为了获得理想的效果，可以每隔一个星期增加每天的剂量，每次增量不要超过10mg/kg/日，最大剂量为46mg/kg/日。上面提到的推荐剂量来自于临床试验中所有年龄组的药物用量。然而，在某些情况下，起始时用药可以比推荐剂量小。5.5岁以下的儿童：目前没有充足的资料支持5岁以下的儿童使用本品。6.老年人。建议对有肾功能损害的老年人，调整药物剂量（见肾功能损害的病人）。对易发生低钠血症的病人，参见[注意事项]。7.肝功能损害的病人：对于有轻到中度肝功能损害的病人，不必进行药物剂量调整。对重度肝功能损害病人未进行过服用本品的临床试验，见[药代动力学]。8.肾功能损害的病人：有肾功能损害的病人（肌酐清除率

在双盲﹑安慰剂对照的Ⅲ期临床试验中发现非常常见的不良反应有运动障碍﹑恶心和尿色异常。在双盲安慰剂对照研究中常见的不良反应有腹泻﹑帕金森病症状加重﹑头晕﹑腹痛﹑失眠﹑口干﹑疲乏﹑幻觉﹑便秘﹑肌张力障碍﹑多汗﹑运动功能亢进﹑头痛﹑腿部痉挛﹑意识模糊﹑恶梦﹑跌倒﹑体位性低血压﹑眩晕和震颤。本品的不良反应大多数与增强多巴胺能活性有关,且最常发生在治疗开始时。减少左旋多巴剂量可降低这些不良事件的严重程度和发生率。另一类主要的不良反应为胃肠道症状,包括恶心﹑呕吐﹑腹痛﹑便秘及腹泻。本品可使尿液变成红棕色,但这种现象无害。通常本品的不良反应为轻到中度。导致治疗中断的最常见的不良反应为胃肠道症状(如腹泻,2.5%)及多巴胺能症状(如运动障碍,1.7%)。在临床研究中,恩他卡朋患者中运动障碍(27%)﹑恶心(11%)﹑腹泻(8%)﹑腹痛(7%)和口干(4.2%)的发生率高于安慰剂组,一些不良事件,例如运动障碍﹑恶心和腹痛,在本品高剂量(1.4-2g/d)组比低剂量组常见。用本品治疗有报告血红蛋白﹑红细胞计数﹑红细胞压积轻度下降。发生机制可能与从胃肠道摄取铁减少有关。接受本品长期治疗(6个月),有1.5%的患者出现具有临床意义的血红蛋白水平下降。罕见有具临床意义的肝酶升高的报告。下面所列的药物不良反应,是从恩他卡朋的临床研究及上市后的使用中收集的。不良反应根据其发生频率,按照从高到低的顺序排列。采用如下规定：很常见≥10%,1%≤常见

在临床试验中，大多数的不良反应是轻到中度，并且是一过性的，主要发生在治疗的开始阶段。对每个系统不良反应特性的评价是依照本品临床试验中出现的不良事件。另外，也加入了在有效病例延续治疗项目中的重要临床不良反应报告和上市后的报告。按照CIOMSⅢ分类估计的不良反应发生频率：很常见≥10%;常见1%~10%;少见0.1%~1%;罕见0.01%~0.1%;非常罕见。

已知对本品或任何其它组成成份过敏﹐肝功能不全者。本品不适用于嗜铬细胞瘤的患者﹐因其有增加高血压危象的危险。禁忌与本品同时使用非选择性MAO(MAO-A和MAO-B)抑制剂(如苯乙肼、反苯环丙胺)。同样﹐禁忌与本品同时使用选择性MAO-A抑制剂加选择性MAO-B抑制剂。本品可以与司来吉兰(选择性的MAO-B抑制剂)联合使用﹐但是后者的日剂量不能超过10mg(见“药物相互作用”)。既往有恶性神经阻滞剂综合征(NMS)和/或非创伤性横纹肌溶解症病史的患者禁用。

1.已知对本品任何成份过敏的病人。2.房室传导阻滞者。

动物研究中，本品浓度显著高于治疗浓度时，未发现明显致畸或原发性胎儿毒性效应。然而，没有本品用于妊娠妇女的经验，故不推荐妊娠期使用。在动物试验中，本品可经乳汁排泌。它对婴儿的安全性仍未知，因此在本品治疗期间不应哺乳。

1.妊娠。有确切的证据表明本品对人的胚胎有危险，但是，药物对患有癫痫病的母亲的益处可能会大于其危险性。动物实验表明，高剂量的奥卡西平对母体有毒性作用，可增加胚胎的死亡率并在一定程度上影响出生前和／或出生后动物的发育。在8组大鼠胚胎毒性研究中（在奥卡西平和MHD对母体有毒性的剂量水平上进行研究），有一组发现畸型胚胎增多。没有足够的证据和临床人体对照研究能够对怀孕期间服用本品的安全性进行评价。对于在治疗期间怀孕的妇女，或者在孕期给予本品治疗的妇女，必须仔细权衡使用药物的利弊。奥卡西平和其活性代谢物MHD能够通过胎盘屏障。在一例病例中，新生儿和母亲的MHD血浆浓度类似。据报道，在新生儿中，抗癫痫药物能够产生凝血障碍，作为一种谨慎的考虑和预防措施，在怀孕的最后几个星期，母亲应服用维生素K1，新生儿也应服用。众所周知，怀孕期间可以发生叶酸缺乏，文献报道抗癫痫药能够加重这种情况。对接受抗癫药治疗的母亲而言，叶酸缺乏能够造成出生缺陷的增高。在孕前和怀孕期间，建议添加叶酸治疗。维生素B12缺乏者应该排除或进行治疗。2.哺乳。在哺乳期间，应对使用本品治疗的利弊进行仔细考虑。奥卡西平和其活性代谢物能通过乳汁分泌。二者的乳汁/血清浓度比值均为0.5。本品对婴儿的影响并不清楚，因此，用母乳喂养的母亲不得给予本品治疗。

到目前为止﹐尚没有儿童应用本品的临床经验。

遵医嘱。

对老年人不需要进行剂量调整。

遵医嘱。

本品属于儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）抑制剂。它是一种可逆的、特异性的、主 要作用于外周的COMT抑制剂，与左旋多巴制剂同时使用。本品通过抑制COMT酶减少左旋多巴代 谢为3-O-甲基多巴（3-OMD）。这使左旋多巴的生物利用度增加，并增加了脑内可利用的左旋 多巴总量，这种作用已在临床试验中得到证实。临床试验显示，左旋多巴加用本品可延长“开 ”的时间达16%，缩短“关”的时间达24%。本品主要抑制外周组织中的COMT酶。红细胞内的 COMT抑制作用与本品的血浆浓度密切相关，这一点证实了COMT抑制的可逆性。 临床研究 在两项Ⅲ期双盲研究中，对共376名帕金森症剂末运动波动的患者在给予左旋多巴/多巴脱羧酶 抑制剂的同时，分别给予恩他卡朋或安慰剂。

尽管目前对多数抗癫痫药物作用的确切机制尚未完全弄清，但是仍可认为该类药物是通过改变神经元兴奋性基本介质的活性，即脑的电压和神经介质离子通道的调控而产生其效用。根据最近的研究发现，奥卡西平和其单羟基衍生物(MHD)的抗惊厥作用主要是阻断了脑的电压依赖性钠离子通道。在治疗浓度时，这两种化合物抑制了细胞培养中的鼠神经元的钠依赖性动作电位的持续性高频重复放电，这种效应可能有助于阻断癫痫灶的痫性电活动的传播。另外，鼠海马组织切片的体外研究结果表明，消旋MHD及其两种对映体的抗癫痫作用也因为有钾离子通道的参与调节。

帕金森病患者偶可发生继发于严重的运动障碍的横纹肌溶解症或恶性神经阻滞剂综合征(NMS)。在接受恩他卡朋治疗的患者中﹐曾有横纹肌溶解的个案报道。NMS﹐包括横纹肌溶解症和高热﹐以运动症状(强直﹐肌阵挛﹐震颤)、精神状况改变(例如易激惹、意识模糊、昏迷)、高热、自主神经功能障碍(心动过速、血压不稳)以及血清肌酸磷酸激酶增高为特征。就个体病例来讲﹐可能只出现某些症状和/或体征。曾有NMS的个案报道﹐尤其是在突然减量使用或停止使用恩他卡朋和其它多巴胺能药物之后。因此如有必需﹐对于恩他卡朋和其它多巴胺能药物来讲﹐撤药过程应该缓慢。而如果缓慢撤药仍出现症状和/或体征﹐则需增加左旋多巴的剂量。由于其作用机理﹐本品可能干扰含儿茶酚结构药物的代谢并增强它们的作用。因此﹐对那些接受通过COMT代谢的药物治疗的患者﹐如利米特罗、异丙肾上腺素、肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺、多巴酚丁胺、α-甲基多巴和阿扑吗啡﹐给予本品要谨慎(见“药物相互作用”)。本品总是作为左旋多巴治疗的辅助治疗。因此﹐左旋多巴治疗的注意事项在本品治疗时亦应考虑在内。本品增加标准左旋多巴/苄丝肼制剂的生物利用度比其增加标准左旋多巴/卡比多巴的生物利用度多5-1ｏ%﹐因此当左旋多巴/苄丝肼加用本品治疗时出现多巴胺能不良反应的可能性较大。为减少与左旋多巴相关的多巴胺能不良反应﹐通常需要根据患者的临床表现在本品治疗的最初几天至几周内调整左旋多巴的剂量 (见“用法用量”和“不良反应”)。本品可能会加重左旋多巴所致的体位性低血压。当患者还服用其它可以导致体位性低血压的药物时﹐使用本品应谨慎。在临床研究中﹐多巴胺能不良反应﹐例如运动障碍﹐在本品和多巴胺受体激动剂(例如溴隐亭)、司来吉兰或金刚烷胺合用时较安慰剂与以上药物联用时更常见。当开始使用本品时﹐可能需要调整其它抗帕金森病药物的剂量。恩他卡朋与左旋多巴的合用﹐有个案报道有白天的过度嗜睡及猝眠发作。对正在腹泻的患者﹐推荐对其体重进行跟踪﹐以避免可能的体重过度减少。对驾驶和操作机械能力的影响。恩他卡朋与左旋多巴联合使用时﹐可致头晕和其它与直立体位相关的症状。因此﹐在驾驶和操作机械时应慎用。应告知接受恩他卡朋和左旋多巴联合治疗后出现嗜睡和/或猝睡发作的患者﹐在该反复发作未完全解决前﹐不应驾驶或从事任何需要处于警觉状态的工作(如:操作机械)﹐否则可导致自己或他人受到严重伤害或死亡(参见注意事项)。

对卡马西平过敏的病人，在使用本品治疗过程中，也可能发生过敏反应(如严重的皮肤反应)。卡马西平和奥卡西平的交叉过敏反应率为25-30%，参见[不良反应]。过敏反应也可以发生在对卡马西平没有过敏史的病人。作为一条原则，在首次出现过敏反应征象的时候，应该立即停用本品，参见[不良反应]。可达2.7%的病人使用本品治疗时，血清钠会下降到125mmol/L以下，但常常没有临床症状，并不需要改变治疗。如果考虑临床干预，来自临床试验的经验显示，减少或者停用本品，或者对病人采取保守治疗(例如，减少液体的摄入)，血清钠水平都会回到正常基线以上。以下情况需注意:有肾脏疾病并需要摄入大量液体的病人;有低钠血症的病人;同时使用能降低血钠水平的药物(例如，利尿剂，去氨加压素)或者是使用非甾体抗炎药(例如，吲哚美辛)治疗的病人，在开始用本品前应该测定血清钠水平，开始治疗以后大约两周测定血清钠水平。然后，在治疗的前三个月中，每隔一个月，或者根据临床需要测定血清钠水平。对于上述提到的危险因素在老龄病人中应更加注意。在用降低血钠水平的药物治疗的同时又使用本品治疗的病人，也应进行血清钠的监测。作为一条原则，在用本品治疗时，如果出现低钠血症的临床表现，就应该考虑测定血清钠水平。另外，测定血清钠水平可以作为实验室监测常规指标的一部分。心衰的病人，应定期进行体重监测，以确定是否有液体潴留。如果有液体潴留或者心功能的恶化，应测定血清钠水平。如果明确有低钠血症，限制液体的摄入是一条重要的治疗办法。尽管临床试验没有提示用奥卡西平治疗能导致心脏传导阻滞，然而，从理论上讲，对有心脏传导疾病的病人(例如房室传导阻滞，心律失常)，应该小心地监测。有关肝炎的病例报道非常罕见，且在大多数病例中，疾病的自然病程良好。如果有理由怀疑肝功能有损害，应进行检查，考虑终止本品的治疗。和其它抗癫痫药一样，本品应避免突然停药。应该逐渐地减少剂量，以避免诱发痫性发作(发作加重或癫痫持续状态)。如果不得不突然停药，例如，由于严重的不良反应，应该在合适的抗癫痫药(如安定静脉或直肠给药，苯妥英静脉给药)发挥作用的情况下换用另外一种抗癫痫药，并在严格的观察下进行。奥卡西平的酶诱导能力低于卡马西平。在某些情况下，同时使用的其它抗癫痫药的剂量应该降低，参见[药物相互作用]。应告知育龄期的女性，本品和激素类避孕药同时使用能够导致避孕效果的丧失(见【药物相互作用】)。对于使用本品的育龄女性，建议使用其它非激素类避孕药。接受本品治疗的病人，应避免饮酒以免发生附加的镇静作用。对驾驶和操纵机器能力的影响。本品能够产生眩晕和嗜睡，导致反应能力受损。因此，驾驶和操纵机器时，应该特别小心。

在推荐剂量下未观察到本品和卡比多巴有相互作用。未进行本品和苄丝肼药代动力学相互作用的研究。在健康志愿者的单次给药研究中,未观察到本品和丙咪嗪以及本品和吗氯贝胺有相互作用。同样,在帕金森病患者的重复给药研究中未观察到本品和司来吉兰有相互作用。但是,本品与下述几种药物包括MAO-A抑制剂，三环抗抑郁药物，去甲肾上腺素再摄取抑制剂例如地昔帕明，马普替林，文拉法辛及含有儿茶酚结构通过COMT代谢的药物（如儿茶酚结构的化合物:rimiterole，氯丙那林，肾上腺素，去肾上腺素，多巴胺，多巴酚丁胺，α-甲基多巴,阿扑吗啡和帕罗西汀）相互作用的临床经验尚属有限。这些药物与恩他卡朋联合使用时应谨慎（见“注意事项”）。本品在胃肠道能与铁形成螯合物,本品和铁制剂的服药间隔至少2-3小时（见“不良反应”）。本品结合于人白蛋白结合位点II,该位点也与其它一些药物例如地西泮和布洛芬结合。未进行与安定和非甾体抗炎药之间相互作用的临床研究。体外实验表明药物治疗浓度下无显著的置换反应发生。由于其在体内对细胞色素P450 2C9所具有的亲和性,恩他卡朋可能影响需借助同工酶代谢的药物,如:S-华法林。虽然一项对健康志愿者的药物相互作用的研究结果显示,恩他卡朋没有改变S-华法林的血浆浓度,但R-华法林的AUC平均增加了18%。INR值平均增加13%［CI906-19 %］。因此,在对接受华法林治疗的患者开始恩他卡朋治疗时,推荐对INR值进行控制。

对于使用本品的育龄女性，建议使用其它非激素类避孕药。接受本品治疗的病人，应避免饮酒以免发生附加的镇静作用。对驾驶和操纵机器能力的影响。本品能够产生眩晕和嗜睡，导致反应能力受损。因此，驾驶和操纵机器时，应该特别小心。