卡维地洛分散片

卡维地洛分散片

盐酸二甲双胍缓释片（Ⅲ）

本品主要成份为卡维地洛。化学名称：（±）-1-(9H-咔唑-4-氧基)-3-[2-(2-甲氧基苯氧基乙基）-氨基]-2-丙醇化学结构式：分子式：C24H26N2O4分子量：406.49。

本品主要成份为盐酸二甲双胍。化学名称：1,1-二甲基双胍盐酸盐。分子式：C4H11N5•HCl。分子量：165.63

浙江京新药业股份有限公司

青岛百洋制药有限公司

国药准字H20100083

国药准字H20193408

为α、β受体阻断剂，阻断受体的同时具有舒张血管作用，用于治疗轻度及中度高血压或伴有肾功能不全、糖尿病的高血压患者。

本品用于单纯饮食控制及体育锻炼治疗无效的成人2型糖尿病，可以单药治疗，也可以与磺脲类药物或胰岛素联合。

剂量必须个体化，需在医师的密切监测下加量。 1.高血压： (1)推荐起始剂量6.25mg/次，一日二次口服，如果可耐受，以服药后1小时的立位收缩压作为指导，维持该剂量7～14天，然后根据谷浓度时的血压，在需要的情况下增至12.5mg/次，一日二次。同样，剂量可增至25mg/次，一日二次。一般在7～14天内达到完全的降压作用。总量不得超过50mg/日。 (2)本品须和食物一起服用，以减慢吸收，降低体位性低血压的发生。 (3)在本品的基础上加用利尿剂或在利尿剂的基础上加用本品，预计可产生累加作用，扩大本品的体位性作用。　　 2.心功能不全：在使用本品之前，洋地黄类药物、利尿剂和ACEI(如果应用)的剂量必须稳定。推荐起始剂量3.125mg/次，一日二次口服2周，如果可耐受，可增至6.25mg/次，一日二次。此后可每隔2周剂量加倍至患者可耐受的最大剂量。每次应用新剂量时，需观察患者有无眩晕或轻度头痛1小时。

必须整片吞服，不得碾碎或咀嚼后服用。2型糖尿病使用本品治疗高血糖时没有固定的剂量。在不超过最大推荐日剂量2500mg的情况下，根据疗效和耐受个体化调整剂量。本品通常随晚餐单次服药。为了减少胃肠道并发症的发生，也为了使用最小剂量的药物使患者的血糖足以控制，应从小剂量开始服用，逐渐增加剂量。治疗开始和调整剂量期间（见推荐的服药计划），测定空腹血糖可用于确定本品治疗反应，以及确定患者最小的有效剂量。此后，应每隔三月测定糖化血红蛋白。无论是单独使用，还是与磺脲类药物或胰岛素联合使用，治疗的目标都是使用最低的有效剂量使空腹血糖和糖化血红蛋白水平降至正常或接近正常水平。推荐的服药计划肾功能正常（eGFR≥90mL/min/1.73m2）的成人通常本品的起始剂量为500mg每日一次，随晚饭时用一杯水送服，根据临床需要也可以1000mg每日一次。每周剂量增加500mg，至最大剂量2500mg，每日一次，随晚餐服用。一项使用盐酸二甲双胍片治疗的患者转变为盐酸二甲双胍缓释片试验结果提示，接受盐酸二甲双胍片治疗的患者可以安全的以相同剂量转换为盐酸二甲双胍缓释片每日一次的治疗，最高至2500mg每日一次。转变后要严密监测血糖，并相应调整剂量。从其他降糖治疗转变治疗：除了氯磺丙脲，患者从其他的口服降糖药转为本品治疗时通常是不需要转换期，服用氯磺丙脲的患者在换用本品的最初2周要密切注意，因为氯磺丙脲在体内滞留时间长，易导致药物作用过量，发生低血糖。与磺脲类药物联合使用：如果服用最大推荐剂量的本品四周后仍无反应的患者，应当考虑在维持最大剂量治疗的同时逐渐加用磺脲类口服降糖药物，除非患者已存在对磺脲类药物失效。目前仅有二甲双胍与格列苯脲（优降糖）之间相互作用的临床和药代动力学的数据。联合服用本品与磺脲类药物，通过调整两种药物的剂量可以达到满意的血糖控制。联合本品治疗，磺脲类药物发生低血糖的危险性持续存在，甚至有所增加，应当进行恰当的预防。（见所选择的磺脲类药物的包装说明）。如果患者联合最大剂量的本品与最大剂量的口服磺脲类药物治疗1至3个月仍不能满意控制血糖，要考虑改变治疗方法，包括联合本品和胰岛素治疗或胰岛素单独治疗。与胰岛素在成人中联合使用：开始加用本品时可以维持胰岛素的剂量。胰岛素治疗的患者本品的起始剂量应为500mg每日一次。如果患者的反应不够时，1周后增加500mg，此后可以每周增加500mg直到达到满意的血糖控制。推荐的每日最大剂量是2500mg。当联合使用本品与胰岛素的患者的空腹血糖降至120mg/dL以下时，建议减低胰岛素剂量的10%-25%。应当根据血糖降低的反应继续进行个体化的调整或遵医嘱。肾功能损伤患者使用推荐：在给予本品前，应评估患者的肾功能，随后应定期评估。eGFR≥60mL/min/1.73m2无需调整剂量，eGFR45~59mL/min/l.73m2减量，本品不适于肾小球滤过率低于45mL/min/l.73m2的患者。碘化造影成像患者的暂时停药eGFR在45~60mL/min/l.73m2之间的患者应在进行碘化造影成像时或之前应停止服用本品，有肝损伤病史、酗酒或心脏衰竭病史的患者给予动脉灌注碘造影前应停止服用本品。造影结束48小时后重新评估eGFR，肾功能恢复后可以重新开始用药。

1.NYHA分级IV级失代偿性心功能不全，需要静脉使用正性肌力药物患者。 2.气管痉挛(2例报道持续性哮喘患者服用单剂卡维地洛死亡)或相关的气管痉挛状态。 3.二度或三度房室传导阻滞。 4.病态窦房结综合症。 5.心源性休克。 6.严重心动过缓。 7.临床严重肝功能不全患者。 8.对本品过敏者禁用。 9.糖尿病酮症酸中毒、代谢性酸中毒。

严重的肾功能衰竭（eGFR可能影响肾功能的急性病情，如：脱水、严重感染、休克；可造成组织缺氧的疾病（尤其是急性疾病或慢性疾病的恶化），例如失代偿性心力衰竭、呼吸衰竭、近期发作的心肌梗死和休克；严重感染和外伤，外科大手术，临床有低血压和缺氧等；已知对盐酸二甲双胍和本品中任何成分过敏；任何急性代谢性酸中毒，包括乳酸酸中毒、糖尿病酮症酸中毒；糖尿病昏迷前驱期；肝功能不全、急性酒精中毒、酗酒；维生素B12、叶酸缺乏未纠正者

儿童注意事项： 儿童（17岁以下）使用本品的安全性和疗效尚未建立，暂不推荐使用。 妊娠与哺乳期注意事项： 对于计划怀孕或已经怀孕的患者，不推荐使用二甲双胍。但可以使用胰岛素来维持血糖水平，使其尽可能接近正常水平，从而降低胎儿畸形的风险。 哺乳期妇女，二甲双胍可以通过乳汁排泄。在二甲双胍治疗期间不推荐哺乳。 老人注意事项： 由于老年患者可能出现肾功能减退，应定期检查肾功能并根据肾功能进行调整二甲双胍的剂量。

为α、β受体阻断剂，阻断受体的同时具有舒张血管作用，用于治疗轻度及中度高血压或伴有肾功能不全、糖尿病的高血压患者。

本品用于单纯饮食控制及体育锻炼治疗无效的成人2型糖尿病，可以单药治疗，也可以与磺脲类药物或胰岛素联合。

1.高血压： (1)发生率≥1%，不考虑因果关系的不良事件：乏力，心动过缓，体位性低血压，体位依赖性水肿，下肢水肿，眩晕，失眠，嗜睡，腹痛，腹泻，血小板减少，高脂血症，背痛，病毒感染，鼻炎，咽炎，呼吸困难，泌尿道感染。发生率>0.1%，<1%：四肢缺血，心动过速，运动功能减退，胆红素尿，转氨酶增高，胸骨下疼痛，水肿，焦虑，睡眠紊乱，抑郁加重，注意力不集中，思维异常，情绪不稳定，哮喘，男性性欲下降，瘙痒，红斑，斑丘疹，光过敏反应，耳鸣，尿频，口干，多汗，低钾，糖尿病，高脂血症，贫血，白细胞减少。 (2)发生率≤0.1%，但很重要：三度房室传导阻滞，束支传导阻滞，心肌缺血，脑血管障碍，惊厥，偏头痛，神经痛，脱发,剥脱性皮炎，健忘症，胃肠道出血，气管痉挛，肺水肿，听力下降，呼吸性碱中毒，尿素氮增高，高密度脂蛋白下降，全血细胞减少。 2.心功能不全： (1)发生率>2%，不考虑因果关系的不良事件：多汗，乏力，胸痛，疼痛，水肿，发热，下肢水肿，心动过缓，低血压，晕厥，房室传导阻滞，心绞痛恶化，眩晕，头痛，腹泻，恶心，腹痛，呕吐，血小板减少，体重增加，痛风，尿素氮增加，高脂血症，脱水，高血容量，背痛，关节痛，肌痛，上呼吸道感染，感染，鼻窦炎，气管炎，咽炎，泌尿道感染，血尿，视觉异常。 (2)发生率>1%，<2%：过敏，突然死亡，不适，低血容量，体位性低血压，感觉减退,眩晕，黑便，牙周炎，谷丙转氨酶、谷草转氨酶升高，高尿酸尿，低血糖，低血钠，碱性磷酸酶增加，尿糖呈阳性，紫癜，嗜睡，肾功能异常，白蛋白尿。 3.罕见再生障碍性贫血的报道，并仅在合用与该事件有关的其它药物时发生。

药理作用：二甲双胍可减少肝糖生成，抑制葡萄糖的肠道吸收，并增加外周组织对葡萄糖的摄取和利用，可通过增加外周糖的摄取和利用而提高胰岛素的敏感性。  毒理作用：遗传毒性本品Ames试验、小鼠淋巴细胞基因突变试验、人淋巴细胞染色体畸变试验和小鼠微核试验结果均为阴性。生殖毒性雄性大鼠和雌性大鼠给与盐酸二甲双胍，剂量高达600mg/kg/日（按体表面积折算相当于人临床推荐最大日剂量的3倍），未见对生育能力的影响。大鼠和兔给予盐酸二甲双胍，剂量高达600mg/kg/日（按体表面积折算相当于人临床推荐最大日剂量的2倍和6倍）时，无致畸胎作用。哺乳期大鼠的研究结果显示，盐酸二甲双胍可分泌入乳汁，并可达到在血浆的水平。致癌性大鼠给予二甲双胍900mg/kg/日104周，小鼠给予二甲双胍1500mg/kg/日91周致癌性研究（这些剂量按体表面积计算相当于二甲双胍临床每日最大推荐剂量2000mg的4倍）。雄性和雌性小鼠中均未发现二甲双胍致癌作用的证据。二甲双胍在雄性大鼠中也未发现致癌作用，但在900mg/kg/日的雌性大鼠中，有良性间质子宫息肉发生的增加。

1.肝损害：卡维地洛治疗罕见轻度肝细胞损害。当出现肝功能障碍的首发症状(如瘙痒、尿色加深、持续食欲缺乏、黄疸、右上腹部压痛、不能解释的“流感样”症状)时，必须进行实验室检查。如果实验室检查证实存在肝损害或黄疸，必须立即停药，不可重复使用。 2.外周血管疾病：β受体阻滞剂诱发或加重外周血管疾病患者的动脉血流不足症状。此类患者需小心使用。 3.麻醉和重大手术：如果周期性长期使用卡维地洛，当使用对心脏有抑制作用的麻醉剂如乙醚、三甲烯和三氯乙烯，须加倍小心。 4.糖尿病和低血糖：β受体阻滞剂可能掩盖低血糖症状，尤其是心动过速。非选择性β受体阻滞剂可能增强胰岛素引起的低血糖，延迟血糖水平的恢复。易自发性低血糖者或接受胰岛素或口服降糖药的糖尿病患者使用卡维地洛时须小心谨慎。 5.甲状腺功能亢进中毒症状：β受体阻滞剂可能掩盖甲状腺功能亢进的症状，如心动过速。突然停用b-受体阻滞剂可能加重甲状腺功能亢进的症状或诱发甲状腺危象。 6.因卡维地洛具有β受体阻滞活性，不能突然停药，尤其是缺血性心脏病患者。必须1～2周以上逐渐停药。 7.临床试验中卡维地洛可导致心动过缓，当脉搏<55次/分，必须减量。 8.低血压、体位性低血压和晕厥在首次服药30天内发生的危险最高，为减少这些事件的发生，心功能不全患者的开始治疗剂量为3.125mg/次，一日二次；高血压患者为6.25mg/次，一日二次；缓慢加量，并且与食物同时服用。起始治疗期，患者必须小心避免如驾驶或危险操作等情况。 9.罕见心功能不全患者肾功能恶化，尤其是低血压(收缩压<100mmHg)、缺血性心脏病和弥漫性血管疾病、和/或潜在肾功能不全者。停药后肾功能恢复至基线水平。此类患者在加量时建议监测肾功能，如肾功能恶化，停药或减量。 10.卡维地洛加量期可能出现心功能不全恶化或体液潴留，必须增加利尿剂，卡维地洛不加量直到临床稳定。偶尔需要卡维地洛减量或暂时停药。 11.嗜铬细胞瘤患者在使用β受体阻滞剂之前应先使用α受体阻滞剂。虽然卡维地洛具有β受体和α受体阻滞活性，但尚无在这类患者中使用的临床经验。因此，怀疑嗜铬细胞瘤的患者使用卡维地洛时须小心。 12.变异性心绞痛患者使用非选择性β受体阻滞剂时可能诱发胸痛。虽然卡维地洛的α受体阻滞活性可能预防心绞痛的发生，但尚无在这类患者中使用的临床经验。因此，怀疑变异性心绞痛的患者使用卡维地洛时须小心。　 13.过敏反应的危险：对许多过敏原有严重过敏病史的患者对重复使用可能发应更强烈，此类患者可能对治疗过敏的常规剂量肾上腺素无反应。 14.非过敏性气管痉挛(如慢性支气管炎和肺气肿)支气管痉挛疾病的患者一般禁止使用β受体阻滞剂。对其他降压药物无反应或不能耐受者可小心使用卡维地洛，应用最小的有效剂量，尽量减少对内源性或外源性β激动剂的抑制。

警告乳酸酸中毒：上市后二甲双胍相关的乳酸酸中毒病例已导致死亡、低体温、低血压和顽固性缓慢型心律失常。二甲双胍相关的乳酸酸中毒发病往往是隐蔽的，仅伴有一些非特征性的症状例如不适、肌痛、呼吸困难、嗜睡和腹痛。二甲双胍相关乳酸酸中毒的特征有血乳酸水平升高(5mmol/L)、阴离子间隙酸中毒（无需酮尿或酮血症）、乳酸/丙酮酸比值升高，血浆二甲双胍的浓度通常5μg/mL。二甲双胍相关的乳酸酸中毒风险因素包括肾损伤、合并用药（如碳酸肝酶抑制剂托吡酯）、年龄在65岁及以上、使用造影剂的放射检查、手术和其他操作、缺氧状态（如急性充血性心衰）、饮酒过量、肝损伤。提供了对于高风险人群降低二甲双胍相关乳酸酸中毒风险的方法［见用法用量、禁忌、注意事项］。如果怀疑发生二甲双胍相关的乳酸酸中毒，应立即停止服用本品并开始住院的一般性支持治疗，建议立即进行血液透析［见注意事项］。一般注意事项乳酸酸中毒：上市后已经有二甲双胍相关的乳酸酸中毒的报告，包含死亡病例。这些患者发病隐蔽并仅伴有非特异性症状例如不适、肌痛、腹痛、呼吸窘迫、嗜睡，严重的可能发生低血压和顽固性缓慢型心律失常。二甲双胍相关乳酸酸中毒的特征有血乳酸水平升高(5mmol/L)、血酸碱度降低（酮尿或酮血症）、阴离子间隙酸中毒（无需酮尿或酮血症）、乳酸／丙酮酸比值升高，血浆二甲双胍的浓度通常5µg/mL。二甲双胍能降低肝脏对乳酸的摄入，从而增加血液中乳酸的含量，增加乳酸酸中毒的风险，尤其是高风险的患者。如果怀疑有与二甲双胍相关的乳酸酸中毒，应立即开始住院的一般性支持治疗，同时立即停止服用本品。服用本品并诊断或非常怀疑乳酸酸中毒的患者，推荐立即进行血液透析纠正酸中毒，排除蓄积的二甲双胍（血液动力学状况良好时盐酸二甲双胍可以170mL/min的清除率进行透析），经过这样的治疗通常症状会迅速缓解和痊愈。应对患者及其家人进行乳酸酸中毒症状的教育，如果症状发生指导他们立即停止服用本品并就医。对于每一个已知和可能存在的二甲双胍相关乳酸酸中毒风险因素，推荐以下的方法降低风险和进行管理：肾功能损伤—上市后二甲双胍相关的乳酸酸中毒病例主要发生在有明显肾功能损伤的病人中。因为二甲双胍主要经肾排泄，严重肾功能损伤增加了二甲双胍蓄积及其相关乳酸酸中毒的风险。临床建议基于患者的肾功能，见【用法用量】：1、在开始治疗前，检测估算的肾小球滤过率（eGFR）。2、eGFR低于45mL/min/l.73m2的患者应禁止服用，eGFR45~59mL/min/l.73m2减量。3、所有服用本品的患者应至少每年检测eGFR，可能有肾功能损伤风险的患者（如老年人），应当更频繁的评估肾功能。药物相互作用—联合特定药物可能会增加二甲双胍相关乳酸酸中毒的风险，如损伤肾功能、导致明显血流动力学改变、干扰酸碱平衡、增加二甲双肌蓄积的药物，考虑更密切地监测。65岁及以上—患者年龄与二甲双胍相关的乳酸酸中毒风险增加有关，因为老年患者比年轻患者更可能有肝、肾、心脏的损害。老年患者应密切评估肾功能。使用造影剂的放射检查—二甲双胍治疗的患者静脉注射碘化造影剂会导致急性肾功能改变，发生乳酸酸中毒。eGFR在45~60mL/min/1.73m2之间的患者应在进行碘化造影成像时或之前应停止服用本品，有肝损伤病史、酗酒或心脏衰竭病史的患者给予动脉灌注碘造影前应停止服用本品。造影结束48小时后重新评估eGFR，肾功能恢复后可以重新开始用药。外科手术—在手术或其他操作过程对食物和液体的限制可能会增加血容量减少、低血压和肾功能损伤的风险。当患者限制饮食和液体摄入时应暂时停用本品。组织缺氧状态―上市后多例二甲双胍相关乳酸酸中毒发生在急性充血性心力衰竭患者中（特别伴随灌注不足和血氧不足）。心血管功能衰竭（休克）、急性心肌梗塞、败血症或其他血氧不足为特征的情况与乳酸酸中毒相关，也可以导致肾前性氮质血症。出现上述情况时应立即停止服用本品。过量饮酒―已知酒精能够影响二甲双胍对乳酸代谢的作用。因此应当警告接受本品治疗的患者避免突然或长期的过量饮酒。肝功能受损―已经有一些肝损伤患者进展到二甲双胍相关的乳酸酸中毒，可能是由于乳酸清除率下降，导致血液中乳酸水平升高。因此有肝脏疾病的临床或室验室诊断的肝病患者应避免使用本品。维生素B12水平：在一项为期29周的二甲双胍片临床试验中观察到，约7％既往血维生素B12水平正常的患者，服药后维生素B12水平降低到正常范围以下，但没有临床症状。这种维生素B12水平的下降可能是因为二甲双胍干扰了维生素B12-内因子复合物吸收维生素B12所致，但发生这种情况的患者罕见贫血，且在停用二甲双胍或补充维生素B12后很快缓解。建议服用本品的患者每年接受一次血液学参数的检查（如血红蛋白/红细胞压积和红细胞指数），一旦出现任何明显的参数异常都应当仔细追查并给予相应的处理。虽然巨幼细胞性贫血很少出现在速释二甲双胍治疗中，但如果怀疑应该排除维生素B12缺乏。某些个体（维生素B或钙的摄入或吸收不足）似乎更容易发生维生素B12水平低于正常值，这类患者每2～3年常规检查一次血维生素B水平可能会有益。低血糖：单独接受本品治疗的患者正常情况下不会产生低血糖，但当进食过少、大运动量后没有补充足够的热量、与其他降糖药物联合使用(例如磺脲类药物或胰岛素)、饮酒等情况下会出现低血糖。老年、衰弱或营养不良的患者，以及肾上腺和垂体功能低减、酒精中毒的患者更易发生低血糖。老年患者和服用β-肾上腺阻滞剂的患者的低血糖很难辨认。药物过量：即使二甲双胍服药量达到85g都没有发生低血糖，但在这种情况下会发生乳酸酸中毒。在良好的血液动力学状况下二甲双胍可以以170mL/min的速度透析清除。因此怀疑二甲双胍过量的患者，血透可以清除蓄积的药物。