达沙替尼片对比注射用奈达铂

处方药

处方药

正大天晴

20mg*7片

片剂

本品主要成份为达沙替尼。

主要成份为奈达铂。

本品为白色或类白色薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。

正大天晴药业集团股份有限公司

吉林恒金药业股份有限公司

国药准字H20133271

国药准字H20051481

本品用于治疗对甲磺酸伊马替尼耐药，或不耐受的费城染色体阳性（Ph+）慢性髓细胞白血病（CML）慢性期、加速期和急变期（急粒变和急淋变）成年患者。

主要用于头颈部癌，小细胞肺癌，非小细胞肺癌，食管癌等实体瘤。

应当由具有白血病诊断和治疗经验的医师进行治疗。 Ph+慢性期CML的患者推荐起始剂量为达沙替尼100mg，每日1次，口服。服用时间应当一致，早上或晚上均可。 Ph+加速期、急变期（急粒变和急淋变）CML的患者推荐起始剂量为70 mg，每日2次，分别于早晚口服（见【注意事项】）。 片剂不得压碎或切割，必须整片吞服。本品可与食物同服或空腹服用。 治疗持续时间：在临床试验中，本品治疗均持续至疾病进展或患者不再耐受该治疗。尚未对达到完全细胞遗传学缓解（CCyR）后停止治疗的影响进行研究。 为了达到所推荐的剂量，本品共有20mg、50mg、70mg薄膜衣片三种规格。推荐根据患者的反应和耐受性情况进行剂量的增加或降低。 剂量递增： 在成年Ph+ CML患者的临床试验中，如果患者在推荐的起始剂量治疗下未能达到血液学或细胞遗传学缓解，则慢性期CML患者可以将剂量增加至140mg，每日1次，对于进展期（加速期和急变期）CML患者，可以将剂量增加至90mg，每日2次。 不良反应发生时的剂量调整：

临用前，用生理盐水溶解后，再稀释至500ml，静脉滴注，滴注时间不应少于1小时，滴完后需继续点滴输液1000ml以上。推荐剂量为每次给药80-100mg/m2,每疗程给药一次，间隔3-4周后方可进行下一疗程。

本品最常见不良反应包括体液潴留(胸腔积液)、胃肠道反应(包括腹泻、恶心、腹痛和呕吐)及出血事件。最常见严重不良反应包括发热(9%)、胸腔积液(6%)、肺炎(6%)、血小板减少症(5%)、发热性中性粒细胞减少症(7%)、胃肠道出血(6%)、血小板减少症(5%)、呼吸困难(4%)、贫血(3%)和腹泻(2%)等。

以下患者禁用：1.有明显骨髓抑制及严重肝、肾功能不全者。2.对其它铂制剂及右旋糖酐过敏者。3.孕妇、可能妊娠及有严重并发症的患者

妊娠期妇女禁用。

妊娠：目前尚无充分的达沙替尼用于妊娠妇女的数据。动物研究已经证实了该药的生殖毒性(见【药理毒理】)。达沙替尼对人体的潜在危险尚不明确。除非有明确的需要﹐否则本品不应用于妊娠妇女。如果在妊娠期间服用该药﹐那么患者必须被告知其对胎儿的潜在危险。非临床研究中﹐在低于在人体内进行达沙替尼治疗时所观察到的血药浓度下﹐在大鼠和家兔中观察到胚胎-胎仔毒性。观察到大鼠出现胎儿死亡。在大鼠和家兔接受的达沙替尼最低检测剂量(大鼠：2.5 mg/kg/天 [15 mg/m2/天] 和家兔：ｏ.5 mg/kg/天 [6 mg/m2/天])下﹐能够导致胚胎-胎仔毒性。这些给药剂量在大鼠和家兔产生的母体AUC分别是105 ng226;hr/mL(0.3倍于人类女性接受70 mg每日2次之后获得的AUC)和44 ng•hr/mL(0.1倍于人类AUC)。胚胎-胎仔毒性包括多部位的骨骼畸形(肩胛骨、肱骨、股骨、桡骨、肋骨、锁骨)﹐骨化程度降低(胸骨;胸椎、腰椎和骶椎;前趾骨;骨盆和舌骨体)﹐水肿和小肝。哺乳：目前有关达沙替尼通过人类或动物乳汁排泄的信息尚不足且有限。有关达沙替尼的物理化学数据和现有的药效学/毒理学数据表明该药可以分泌进入乳汁﹐并且无法排除其对哺乳婴幼儿的危险。本品治疗期间﹐应停止母乳喂养。生殖力：达沙替尼对精子的作用尚不详﹐因此﹐性活跃的男性和女性在治疗期间应当采取有效的避孕措施。

由于缺少安全性和疗效数据,不推荐本品用于儿童和18岁以下的青少年（见【药理毒理】“药效学特点”）。

在老年患者中没有观察到具有临床意义的与年龄相关的药代动力学方面的差异。没有必要针对老年患者进行专门的剂量推荐。虽然本品在老年患者中的安全性特征与其在年轻人群中的安全性特征类似，但是年龄≥65岁的患者更有可能出现体液潴留和呼吸困难事件，应当对其进行密切的观察。

临床前安全性数据在一系列基于小鼠、大鼠、猴和家兔进行的体外和体内试验中对达沙替尼的非临床安全性特点进行了评价。主要毒性发生在胃肠道、造血系统和淋巴系统。在大鼠和猴中发生的胃肠道毒性为剂量限制性毒性，原因是肠道始终是一个靶器官。在大鼠中，伴随着骨髓的变化，红细胞指标出现了最少至轻度的降低；类似的变化还出现在猴中，但是发生率更低。发生在大鼠中的淋巴毒性包括淋巴结、脾脏和胸腺的淋巴耗竭，以及淋巴器官重量降低。胃肠道、造血系统和淋巴系统的改变在停止治疗后都是可逆的。在治疗最多9个月的猴中发生的肾脏改变仅限于基础的肾脏矿化作用的增加。在一项针对猴的急性、单次口服给药研究中观察到皮肤出血，但是在针对猴或大鼠的重复给药研究中未观察到该现象。在大鼠中，达沙替尼可在体外抑制血小板聚集并在体内延长表皮出血时间，但是不会导致自发性出血。在应用hERG和浦肯野纤维法进行的体外达沙替尼活性分析表明，该药可能会延长心室复极(QT间期)。然而，一项基于猴（清醒状态下接受遥测）的单次给药研究中，QT间期或ECG波形未发生变化。达沙替尼在体外细菌细胞分析（Ames试验）中不具有致突变性，同时，在一项体内大鼠微核研究中也不具有遗传毒性。达沙替尼在体外对分裂的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞具有致畸性。尚未研究达沙替尼对男性和女性生育力的影响。然而，在多个种属中完成的重复剂量毒性研究结果提示，达沙替尼可能会潜在地损害生殖功能和生育力。在雄性动物中获得的作用证据包括精囊体积减小，分泌下降以及前列腺、精囊和睾丸不成熟。达沙替尼给药引起猴子宫炎症和矿化，以及啮齿类动物的卵巢囊肿和卵巢肥大。在一项常规的大鼠生殖力和早期胚胎发育研究中，达沙替尼并未影响雄性和雌性大鼠的生殖力，但是在接近人体临床暴露的剂量水平下导致了胚胎死亡。在胚胎胎儿发育研究中，达沙替尼同样也导致了胚胎死亡，同时伴有大鼠产仔数的降低以及大鼠和家兔中胎儿骨骼的改变。这些效应均发生在不会导致母体毒性的剂量水平下，表明达沙替尼在着床至器官形成这段时间内是一种选择性的生殖毒物。在小鼠中，达沙替尼可以导致免疫抑制，该效应与剂量相关，且通过剂量降低和/或给药方案的改变可以有效地处理。在一项针对小鼠成纤维细胞的体外中性红摄取光毒性试验中，达沙替尼具有光毒性的可能。雌性裸鼠单次口服达沙替尼，使其暴露达到最多3倍于人接受推荐的治疗剂量(根据AUC)后的暴露时，被认为在体内不具有光毒性。尚未进行针对达沙替尼的致癌性研究。

奈达铂为顺铂类似物。本品进入细胞后，甘醇酸脂配基上的醇性氧与铂之间的键断裂，水与铂结合，导致离子型物质（活性物质或水合物）的形成，断裂的甘醇酸脂配基变得不稳定并被释放，产生多种离子型物质并与DNA结合。本品以与顺铂相同的方式与DNA结合，并抑制DNA复制，从而产生抗肿瘤活性。另外，已经证实本品在与DNA反应时，所结合的碱基位点与顺铂相同。毒理研究：重复给药毒性：本品大鼠每周2次共一个月、每天一次连续1个月，每周一次共6个月及狗每周一次共6周静脉注射给药的毒理研究结果显示，其毒性与顺铂类似，主要毒性靶器官为血液（红细胞、血小板下降）、肾脏、胰腺。遗传毒性：本品Ames试验阳性，体外（人淋巴细胞）及体内（小鼠骨髓细胞）染色体畸变试验结果显示本品可引起染色体畸变率明显增高。生殖毒性：家兔器官形成期静脉注射本品剂量为500μg/kg时有致畸性，对胎仔的无影响剂量为250μg/kg。大鼠给药剂量达540μg/kg时，可引起胎鼠骨化延迟，但对其外形、骨骼系统、发育等功能无明显影响。

本品可导致严重的血小板减少症、中性粒细胞减少和贫血。骨髓抑制在晚期CML或PH+ALL患者中发生率较慢性期CML患者高。此外，本品在体外还可导致血小板功能不良，在接受本品治疗的患者中约有1%发生严重中枢神经系统出血，甚至死亡。

1.本品应尽可能在具有肿瘤化疗经验的医师指导下使用，慎重选择患者，应具有应对紧急情况的处理条件。2.听力损害、骨髓、肝、肾功能不良、合并感染和水痘患者及老年人慎用。3.本品有较强的骨髓抑制作用，并可能引起肝、肾功能异常。应用本品过程中应定期经常检查血液、肝、肾功能并密切注意患者的全身情况，若发现异常应停药并适当处置。对骨髓功能低下及肾功能不全及应用过顺铂者，应适当降低初次给药剂量；本品长期给药时，毒副反应有增加的趋势，并有可能引起延迟性不良反应，应密切观察。4.注意出血倾向及感染性疾病的发生或加重。5.本品主要由肾脏排泄，应用本品过程中须确保充分的尿量以减少尿中药物对肾小管的毒性损伤。必要时适当输液及使用甘露醇、速尿等利尿剂。由于有报道应用速尿等利尿剂时，会加重肾功能障碍，听觉障碍，所以应进行输液等以补充水分。另外，饮水困难或伴有恶心、呕心、食欲不振、腹泻等的患者应特别注意。6.对恶心、呕吐、食欲不振等消化道不良反应应注意观察，并进行适当的处理。7.合用其它抗恶性肿瘤药物（氮芥类、代谢拮抗类、生物碱、抗生素等）及放疗可能使骨髓抑制加重。8.育龄患者应考虑本品对性腺的影响。9.本品只作静脉滴注，应避免漏于血管外。10.本品配制时，不可与其它抗肿瘤药混合滴注，也不宜使用氨基酸输液、pH5以下的酸性输液（如电解质补液、5%葡萄糖输液或葡萄糖氯化钠输液等）。11.本品忌与含铝器皿接触。本品在存放及滴注时应避免直接日光照射。12.本品在国外的临床试验中（共632例），突然死亡2例及因阿-斯综合症（Adams-StokesSyndrome，心脏传导阻滞引起的脑缺氧综合症）死亡1例。突然死亡的1例患者死于因高血压而引起心功能不全；另1例患者死于既往心肌梗塞所引起的冠脉梗塞，或者由于脑部转移引起的出血。阿-斯综合症发作的1例，给药前可见心电图ST段降低，怀疑由于应用本品而引起的食欲不振、贫血是此次发作的诱因，但进行尸检没有异常发现，不能表明本品与此相关。

吡咯类抗真菌药、大环内酯类抗菌素、HIV-蛋白酶抑制剂或萘法唑酮会导致本药的血浆浓度升高。卡马西平、地塞米松、苯巴比妥、苯妥英、利福平、抗酸剂和质子泵抑 制剂会导致本药的血浆浓度降低。

本品主要不良反应为骨髓抑制，表现为白细胞、血小板、血色素减少；其它较常见的不良反应包括恶心、呕吐、食欲不振等消化道症状以及肝肾功能异常、耳神经毒性、脱发等。其它不良反应虽发生率较低，但应引起关注：1.严重不良反应：1）过敏性休克症状（0.1-5%）：出现过敏性休克症状（潮红、呼吸困难、畏寒、血压下降等），应细心观察，发现异常应立即停药并做适当的处理。2）骨髓抑制（频度不明）：表现为红细胞减少、贫血、白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少、出血倾向（0.1-5%），应细心观察末稍血象，发现异常，应延长给药间隔、减量或停药并进行适当的处理。3）肾功能异常（0.1-5%）：出现血尿素氮、血肌酐升高，肌酐清除率下降，β2球蛋白升高，以及血尿、蛋白尿、少尿、代偿性酸中毒及尿酸升高等，发现异常，对于是否继续给药，应慎重检查。4）阿-斯综合症（Adams-StokesSyndrome）发作：有报道因使用本品引起阿-斯综合症而死亡的病例5）听觉障碍、听力低下、耳鸣（频度不明）：本品可引起耳神经系统毒性反应，表现为听觉障碍、听力低下、耳鸣。用药期间应进行适当的听力检查并观察患者的状态，发现异常应停药并做适当的处理；治疗前用过其它铂类制剂的、给药前就有听力低下、肾功能低下的患者应特别注意。6）间质性肺炎（频度不明）：对于伴有发热、咳嗽、呼吸困难、胸部X线异常的间质性肺炎患者，应细心观察，发现异常应终止给药，并给予肾上腺皮质激素等药物进行适当的处理。7）抗利尿激素分泌异常综合症（SIADH）（频度不明）：表现为低钠血症，低渗透压血症，尿中钠离子排泄增加，伴有高张尿、意识障碍等，发现这些症状应终止给药，并采取限制水分摄取等适当的方法处理。2.其他不良反应：频度5%以上0.1-5%；种类；神经系统痉挛、头痛、手足发冷等末稍神经功；能障碍；肾脏BUN升高（11.4%）、血清肌酐清除率低血尿、蛋白尿、少尿、代偿性酸中毒、下（25.3%）、β2小球蛋白升高尿酸升高、NAC升。消化系统恶心、呕吐（74.9%）、食欲不振（59.5%）、腹泻肠梗阻、腹痛、便秘、口腔炎等，循环系统心电图异常（心动过速、ST波低下），心肌受损；呼吸系统呼吸困难；泌尿系统尿痛、排尿困难；过敏症状变态反应（湿疹、发红）、发疹等；肝脏AST（GOT）升高（11.9%）胆红素升高、AL-P上升、LDH升高、ALT（GPT）升高（12.3%）血清总蛋白减少、血清白蛋白降低电解质钠、钾、氯等电解质异常其他如脱发、全身性疲倦、发热、静脉炎、浮肿、潮红、疱疹、白细胞增多（一过性）。