来那度胺胶囊对比注射用奈达铂

处方药

处方药

25mg*21粒

口服常释剂型

本品主要成份为：来那度胺。

主要成份为奈达铂。

本品内容物为白色或类白色的粉末。

正大天晴药业集团南京顺欣制药有限公司

吉林恒金药业股份有限公司

国药准字H20193006

国药准字H20051481

本品与地塞米松合用，治疗曾接受过至少一种疗法的多发性骨髓瘤的成年患者。

主要用于头颈部癌，小细胞肺癌，非小细胞肺癌，食管癌等实体瘤。

必须在有多发性骨髓瘤治疗经验的医生监督下开始并提供治疗用药。若患者的中性粒细胞绝对计数（ANC）50％，则不得开始本品的治疗。推荐剂量本品的推荐起始剂量为 25mg。在每个重复28天周期里的第1～21天，每日口服本品25 mg，直至疾病进展。地塞米松的推荐剂量为在每28天治疗周期的第1、8、15 和 22天口服 40mg地塞米松。处方医生应根据患者的肾功能状况谨慎选择本品的起始剂量和随后的剂量调整（见表 1），应根据患者的年龄选择地塞米松的起始剂量和随后的剂量调整（见表 2）。服用方法本品应于每天大致相同的时间服用。不应打开、破坏和咀嚼胶囊，应将胶囊完整吞服，最好用水送服，可与食物同服也可空腹服用。若某次错过规定的服药时间小于12小时，患者可补服该次用药。若某次错过规定的服药时间大于12小时，则患者不应再补服该次用药，而应在第二天的正常服药时间服用下一-剂量。不要因为漏服而同时服用2日的剂量。在治疗期间和重新开始治疗时推荐的剂量调整1.未经治疗且不适合移植的多发性骨髓瘤来那度胺与地塞米松合用治疗不适合移植的多发性骨髓瘤患者，直至疾病进展。建议在出现3级或4级血小板减少或中性粒细胞减少，或发生与来那度胺相关的其他3级或4级毒性时调整给药剂量，剂量调整方案如下。在出现血液学毒性时，若持续的来那度胺/地塞米松治疗使骨髓功能得到改善(至少连续的两个周期未发生血液学毒性，且使用目前剂量水平的新一周期开始时，ANC≥1.5x109/μL，血小板计数≥100x109/μL)，则来那度胺剂量可以重新恢复至上一-级剂量水平(不超过起始剂量)。2.曾接受过至少-种疗法的多发性骨髓瘤在发生3级或4级中性粒细胞减少或血小板减少时，或发生经判定与来那度胺相关的其它3级或4级毒性时推荐的调整剂量总结如下。以下来那度胺的剂量调整方案曾在中国患者临床试验(MM-021)中采用，当患者出现下述某种3或4级的血液学毒性时，则可据此调整来那度胺的剂量。如;果本品剂量是因血液学毒性而下调，治疗医生则可根据其对骨髓功能恢复的判断将剂量回调至高一级的剂量水平 ( 最高可至起始剂量)。如果出现中性粒细胞减少，医生应考虑使用生长因子(G-CSF) 对患者进行治疗。开始新一周期的来那度胺联合低剂量地塞米松的治疗(第1周期之后) :●来那度胺相关剂量限制毒性必须已经缓解或改善●ANC必须≥1,000/ μL，且血小板计数必须≥50,000/ μL多发性骨髓瘤患者的其它3/4级毒性反应如果发生了与本品相关的3/4级毒性反应，则需暂停余下周期的治疗，直到来那度胺停药7天后，毒性反应缓解( 发生在一-个治疗周期的≤15天)，重新开始该周期内每日一次的治疗;如果毒性反应发生在一个周期的> 15天，那么在目前28天治疗周期中的剩余天数，来那度胺将暂停给药。待医生判断其下一个周期可恢复给药时，再降低一个剂量水平给药。肝功能不全患者的用药尚未在肝功能不全患者中对本品进行正式的研究，对这一人群暂无特殊的剂!量建议。不认为来那度胺经由肝脏代谢;未经代谢的来那度胺主要是通过肾脏途径清除。肾功能不全患者的用药本品主要通过肾脏排泄;肾功能不全程度较重的患者可能无法耐受治疗，因此在选择剂量时应谨慎并对肾功能进行监测。肌酐清除率(CLcr) ≥60mL /min的患者无需作剂量调整。对于开始治疗时肌酐清除率重度肾功能不全患者(肌酐清除率对重度肾功能不全患者(肌酐清除率表3:针对重度肾功能不全患者的来那度胺剂量下调步骤(隔日给药方案)(肌酐清除率既往使用沙利度胺时曾发生过4级皮疹的患者应避免使用本品。如发生2~ 3级,皮疹，应考虑暂停或停止用药。如发生血管性水肿、4级皮疹、剥脱性或大疱性皮疹或可疑的Stevens-Johnson综合征(SJS) 、中毒性表皮坏死溶解症(TEN)以及伴有嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药物反应(DRESS)，必须停止用药，并且在这些反应缓解后不应该重新开始用药。

临用前，用生理盐水溶解后，再稀释至500ml，静脉滴注，滴注时间不应少于1小时，滴完后需继续点滴输液1000ml以上。推荐剂量为每次给药80-100mg/m2,每疗程给药一次，间隔3-4周后方可进行下一疗程。

1.最严重的不良反应包括：静脉血栓（深静脉血栓、肺栓塞）、4级中性粒细胞减少。2.最常见的不良反应为：疲乏（43.9%），中性粒细胞减少（42.2%），便秘（40.5%），腹泻（38.5%），肌肉痉挛（33.4%），贫血（31.4%），血小板减少（21.5%），和皮疹（21.2%）。

以下患者禁用：1.有明显骨髓抑制及严重肝、肾功能不全者。2.对其它铂制剂及右旋糖酐过敏者。3.孕妇、可能妊娠及有严重并发症的患者

对本品活性成分或其中任何辅料过敏者。

妊娠期间请勿使用本品。

尚无儿童和青少年患者的用药经验。因此，本品不应在0~17岁患者中使用。

由于老年患者更有可能存在肾功能下降，所以在选择剂量时应谨慎并对肾功能进行监测。

1.作用机制：来那度胺是沙利度胺的类似物，作用机制尚未完全阐明，已知包括抗肿瘤、抗血管生成、促红细胞生成和免疫调节等特性。来那度胺可抑制某些造血系统肿瘤细胞（包括多发性骨髓瘤浆细胞和存在5号染色体缺失的肿瘤细胞）的增殖，提高T细胞和自然杀伤细胞介导的免疫功能，提高自然杀伤T细胞的数量，通过阻止内皮细胞的迁移和粘附以及阻止微血管形成来抑制血管生成，通过CD34+造血干细胞增加胎儿血红蛋白的生成，抑制由单核细胞产生的促炎性细胞因子（如TNF-α和IL-6）的生成。2.心脏电生理：在一项随机，安慰剂和阳性对照的全面QTc研究中，在60名健康男性受试者中进行了来那度胺对QT间期影响的评估。在最大推荐剂量2倍（50mg）条件下，来那度胺对QTc间期的影响不具有临床意义。来那度胺组和安慰剂组之间的平均差异的双侧90%CI的最大上限低于10ms。3.一般毒理：来那度胺有潜在的急性毒性，啮齿动物经口给药的最低致死剂量为>2000mg/kg/日。在大鼠26周重复给药试验中，以75、150、300mg/kg/日剂量经口给药后，所有3个剂量组动物均产生了可逆的、与药物相关的肾盂矿化，且雌猴更为明显。4.遗传毒性：来那度胺Ames试验、人淋巴细胞染色体畸变试验、小鼠淋巴瘤细胞试验、叙利亚仓鼠胚胎细胞形态转化试验、大鼠微核试验结果均为阴性。

奈达铂为顺铂类似物。本品进入细胞后，甘醇酸脂配基上的醇性氧与铂之间的键断裂，水与铂结合，导致离子型物质（活性物质或水合物）的形成，断裂的甘醇酸脂配基变得不稳定并被释放，产生多种离子型物质并与DNA结合。本品以与顺铂相同的方式与DNA结合，并抑制DNA复制，从而产生抗肿瘤活性。另外，已经证实本品在与DNA反应时，所结合的碱基位点与顺铂相同。毒理研究：重复给药毒性：本品大鼠每周2次共一个月、每天一次连续1个月，每周一次共6个月及狗每周一次共6周静脉注射给药的毒理研究结果显示，其毒性与顺铂类似，主要毒性靶器官为血液（红细胞、血小板下降）、肾脏、胰腺。遗传毒性：本品Ames试验阳性，体外（人淋巴细胞）及体内（小鼠骨髓细胞）染色体畸变试验结果显示本品可引起染色体畸变率明显增高。生殖毒性：家兔器官形成期静脉注射本品剂量为500μg/kg时有致畸性，对胎仔的无影响剂量为250μg/kg。大鼠给药剂量达540μg/kg时，可引起胎鼠骨化延迟，但对其外形、骨骼系统、发育等功能无明显影响。

1.来那度胺是沙利度胺的化学类似物，结构与沙利度胺相似。2.沙利度胺是一种己知的对人类有致畸作用的活性物质，会导致严重的威胁生命的出生缺陷。在猴中来那度胺所诱发的畸形与沙利度胺的作用相似。如果在妊娠期间服用来那度胺，可能会发生致畸作用。

1.本品应尽可能在具有肿瘤化疗经验的医师指导下使用，慎重选择患者，应具有应对紧急情况的处理条件。2.听力损害、骨髓、肝、肾功能不良、合并感染和水痘患者及老年人慎用。3.本品有较强的骨髓抑制作用，并可能引起肝、肾功能异常。应用本品过程中应定期经常检查血液、肝、肾功能并密切注意患者的全身情况，若发现异常应停药并适当处置。对骨髓功能低下及肾功能不全及应用过顺铂者，应适当降低初次给药剂量；本品长期给药时，毒副反应有增加的趋势，并有可能引起延迟性不良反应，应密切观察。4.注意出血倾向及感染性疾病的发生或加重。5.本品主要由肾脏排泄，应用本品过程中须确保充分的尿量以减少尿中药物对肾小管的毒性损伤。必要时适当输液及使用甘露醇、速尿等利尿剂。由于有报道应用速尿等利尿剂时，会加重肾功能障碍，听觉障碍，所以应进行输液等以补充水分。另外，饮水困难或伴有恶心、呕心、食欲不振、腹泻等的患者应特别注意。6.对恶心、呕吐、食欲不振等消化道不良反应应注意观察，并进行适当的处理。7.合用其它抗恶性肿瘤药物（氮芥类、代谢拮抗类、生物碱、抗生素等）及放疗可能使骨髓抑制加重。8.育龄患者应考虑本品对性腺的影响。9.本品只作静脉滴注，应避免漏于血管外。10.本品配制时，不可与其它抗肿瘤药混合滴注，也不宜使用氨基酸输液、pH5以下的酸性输液（如电解质补液、5%葡萄糖输液或葡萄糖氯化钠输液等）。11.本品忌与含铝器皿接触。本品在存放及滴注时应避免直接日光照射。12.本品在国外的临床试验中（共632例），突然死亡2例及因阿-斯综合症（Adams-StokesSyndrome，心脏传导阻滞引起的脑缺氧综合症）死亡1例。突然死亡的1例患者死于因高血压而引起心功能不全；另1例患者死于既往心肌梗塞所引起的冠脉梗塞，或者由于脑部转移引起的出血。阿-斯综合症发作的1例，给药前可见心电图ST段降低，怀疑由于应用本品而引起的食欲不振、贫血是此次发作的诱因，但进行尸检没有异常发现，不能表明本品与此相关。

1.体外研究表明，本品既不经细胞色素P450途径代谢，也不会抑制或诱导细胞色素P450同功酶。2.来那度胺在人体中不太可能引起基于P450代谢的药物相互作用或受其影响。

本品主要不良反应为骨髓抑制，表现为白细胞、血小板、血色素减少；其它较常见的不良反应包括恶心、呕吐、食欲不振等消化道症状以及肝肾功能异常、耳神经毒性、脱发等。其它不良反应虽发生率较低，但应引起关注：1.严重不良反应：1）过敏性休克症状（0.1-5%）：出现过敏性休克症状（潮红、呼吸困难、畏寒、血压下降等），应细心观察，发现异常应立即停药并做适当的处理。2）骨髓抑制（频度不明）：表现为红细胞减少、贫血、白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少、出血倾向（0.1-5%），应细心观察末稍血象，发现异常，应延长给药间隔、减量或停药并进行适当的处理。3）肾功能异常（0.1-5%）：出现血尿素氮、血肌酐升高，肌酐清除率下降，β2球蛋白升高，以及血尿、蛋白尿、少尿、代偿性酸中毒及尿酸升高等，发现异常，对于是否继续给药，应慎重检查。4）阿-斯综合症（Adams-StokesSyndrome）发作：有报道因使用本品引起阿-斯综合症而死亡的病例5）听觉障碍、听力低下、耳鸣（频度不明）：本品可引起耳神经系统毒性反应，表现为听觉障碍、听力低下、耳鸣。用药期间应进行适当的听力检查并观察患者的状态，发现异常应停药并做适当的处理；治疗前用过其它铂类制剂的、给药前就有听力低下、肾功能低下的患者应特别注意。6）间质性肺炎（频度不明）：对于伴有发热、咳嗽、呼吸困难、胸部X线异常的间质性肺炎患者，应细心观察，发现异常应终止给药，并给予肾上腺皮质激素等药物进行适当的处理。7）抗利尿激素分泌异常综合症（SIADH）（频度不明）：表现为低钠血症，低渗透压血症，尿中钠离子排泄增加，伴有高张尿、意识障碍等，发现这些症状应终止给药，并采取限制水分摄取等适当的方法处理。2.其他不良反应：频度5%以上0.1-5%；种类；神经系统痉挛、头痛、手足发冷等末稍神经功；能障碍；肾脏BUN升高（11.4%）、血清肌酐清除率低血尿、蛋白尿、少尿、代偿性酸中毒、下（25.3%）、β2小球蛋白升高尿酸升高、NAC升。消化系统恶心、呕吐（74.9%）、食欲不振（59.5%）、腹泻肠梗阻、腹痛、便秘、口腔炎等，循环系统心电图异常（心动过速、ST波低下），心肌受损；呼吸系统呼吸困难；泌尿系统尿痛、排尿困难；过敏症状变态反应（湿疹、发红）、发疹等；肝脏AST（GOT）升高（11.9%）胆红素升高、AL-P上升、LDH升高、ALT（GPT）升高（12.3%）血清总蛋白减少、血清白蛋白降低电解质钠、钾、氯等电解质异常其他如脱发、全身性疲倦、发热、静脉炎、浮肿、潮红、疱疹、白细胞增多（一过性）。