异福酰胺胶囊

异福酰胺胶囊

艾度硫酸酯酶β注射液

?本品为复方制剂，其组份为利福平、异烟肼和吡嗪酰胺。

活性成份:艾度硫酸酯酶β。 辅料:磷酸氢二钠，磷酸二氢钠，氯化钠，聚山梨酯20，注射用水适量。

沈阳红旗制药有限公司

北海康成(北京)医药科技有限公司

国药准字H20020465

国药准字SJ20200022

本品主要适用于结核病短程化疗的强化期。

用于确诊的黏多糖贮积症Ⅱ型（MPS Ⅱ，亨特综合征）患者的酶替代治疗。本品尚未在38个月龄以下儿童中开展临床试验。

1、口服，体重33-55kg的患者每日6粒（每粒装0.375g），饭前1小时或饭后2小时顿服。体重超过55kg患者，遵医嘱。 2、本品应用于抗结核短程疗法的强化治疗阶段，即疗程的起初2个月。据WHO建议，在疗程的起初阶段，要用乙胺丁醇或链霉素作为第4种治疗药物，该阶段之后用利福平和异烟肼继续治疗至少4个月。

1.推荐剂量 Hunterase的推荐剂量方案为0.5mg/kg体重，每周一次静脉输注。Hunterase是一种静脉注射浓缩液，使用前须采用100 mL 0.9％氯化钠注射液稀释。每瓶Hunterase含2.0 mg/mL艾度硫酸酯酶β蛋白溶液(6.0 mg)，可抽取体积为3.0 mL,仅供一次性使用。 建议使用配备0.2微米(um)过滤器的输液器。 应在1-3小时内完成总体积输注。如果发生输液反应，患者可能需要延长输注时间，但是，输注时间不应超过8小时。在输注开始前15分钟内，初始输注速率应为8 mL/hr。如果输注的耐受性良好，可每15分钟增加8 mL/hr，以在规定时间内给予全部药液量。但是，输注速率不得超过100 mL/hr。如果发生输液反应，根据临床判断，可以减慢输注速率和/或暂停输注，或停止输注。Hunterase不应在输液管内与其他产品同时进行输注。 2.制备和给药说明 使用无菌技术，Hunterase应由专业医护人员进行制备和给药。 根据患者的体重和0.5mg/kg推荐剂量确定应给予的Hunterase总体积和所需药瓶数量。 患者体重(kg) x0.5 mg

对利福平、异烟肼、吡嗪酰胺有过敏史者。

以下内容包括本品临床试验的不良反应、免疫原性、.上市 后不良反应以及同类药品的不良反应4个部分。 由于临床试验是在各种不同条件下进行的，因此观察到的某种药物临床试验中的不良反应发生率不能直接与其它药物临床试验中的不良反应发生率相比较，可能也不能反映临床实践中观察到的不良反应发生率。 1.本品临床试验中的不良反应 截至目前，本品进行了3项临床试验，每周一次接受Hunterase治疗的患者在临床试验期间发生的所有不良反应如下所述。 Ⅰ/Ⅱ期试验:_对31名6至35岁并患有MPSⅡ的男性患者进行了一项为期24周、单盲、活性药物对照的Hunterase 临床试验。31名患者均为既往接受过酶替代治疗的韩国人，所有受试者随机分配至三个试验组(Hunterase 0.5 mg/kg,每周一次: 10 例受试者; Hunterase 1.0 mg/kg，每周一次: 10例受试者；以及活性对照药Elaprase 0.5 mg/kg，每周一次: 11 例受试者)。该试验中，Hunterase的不良反应发生例数(发生率)分别为: 0.5 mg/kg组发生荨麻疹1例(10％)，瘙痒1例(10％)，病情

妊娠期 目前尚未在女性黏多糖贮积症Ⅱ 型患者中开展临床试验，尚不清楚对人体的潜在风险。因此除非有明确的必要性，否则妊娠期间不建议使用本品。 哺乳期 尚不清楚本品是否可经人乳汁分泌，本品应慎用于哺乳期女性。

本品主要适用于结核病短程化疗的强化期。

用于确诊的黏多糖贮积症Ⅱ型（MPS Ⅱ，亨特综合征）患者的酶替代治疗。本品尚未在38个月龄以下儿童中开展临床试验。

国外临床研究资料表明： 1、利福平：易耐受，很少发生严重的反应，每日或间歇方案出现的副反应如下： （1）皮肤反应较轻并能自愈，典型的包括皮肤潮红，可伴有丘疹或不伴丘疹、较严重过敏反应极为罕见。 （2）胃肠反应包括恶心、呕吐、腹部不适和腹泻。伪膜性结肠炎曾有报告。 （3）可引起肝炎，应定期检查肝功能（见【注意事项】）。 （4）血小板减少伴或不伴紫癜，常发生于间歇方案。紫癜出现后立即停药常可恢复，紫癜出现后继续服用可发生脑出血致死已有报告。少数病人可出现嗜酸性粒细胞增多、嗜中性粒细胞减少、水肿、肌肉无力和肌病。 下列不良反应多发生于间歇方案，多与免疫方面有关： （1）流感样综合症，包括发热、寒颤、头痛、眩晕和骨痛，多发生于治疗的第3至6个月，发生频率差异很大，应用利福平25毫克/公斤或以上，每周给药一次，50%的病人可发生该反应。 （2）气短和气喘。 （3）血压降低和休克 （4）急性溶血性贫血。 （5）由于急性肾小管坏死或急性间质性肾炎所致急性肾功能衰竭。 长期接受含利福平方案治疗的妇女，可出现月经不调。应事先告诉病人利福平使尿、大便、痰和汨液变成红色，隐性眼镜片可被着色。 2、异烟肼：异烟肼治疗可出现严重的有时为致死性的肝炎。异烟肼所致多发性神经炎，表现为麻木、肌肉无力、腱反射消失等，使用异福胶囊推荐剂量不出现多发性神经炎。异烟肼治疗时可发生多种血液系统异常，如嗜酸性粒细胞増多、嗜中性粒细胞缺乏症、血小板减少和贫血。胃肠系统反应包括恶心、呕吐和上腹不适。大剂量异烟肼可致惊厥。常规剂量不引起其它神经毒性反应如中毒性脑病、视神经炎和视神经萎缩、记忆丧失和毒物性神经病。异烟肼可使癲痫病人增加癲痫发生次数。 3、吡嗪酰胺：吡嗪酰胺引起的副反应除肝反应之外）活动性痛风（吡嗪酰胺可减少尿酸的排泄）、铁粒幼红细胞性贫血、关节痛、厌食。肝反应是最常见的副反应，可无症状只有肝功能异常或表现为轻度发热、乏力和肝区压痛、临床也可出现严重黄疸，罕见的个别病例发生急性黄疸性肝萎缩和死亡。

药理作用 黏多糖贮积症Ⅱ型(MPS Ⅱ，也称亨特综合征)是一种X染色体连锁隐性疾病，由溶酶体酶艾度糖醛酸-2-硫酸酯酶(IDS) 缺乏引起。MPS Ⅱ患者由于IDS缺乏或不足，糖胺聚糖(GAG)在多种细胞的溶酶体中逐渐积累，导致细胞充血、器官肿大、组织破坏及系统功能障碍。 艾度硫酸酯酶β可提供外源性IDS 供细胞溶酶体摄取，该酶寡糖链上的甘露糖-6-磷酸(M6P)可与细胞表面的M6P受体结合，进入细胞溶酶体分解代谢积累的GAG。 毒理研究 遗传毒性 尚未开展艾度硫酸酯酶β的遗传毒性试验。 生殖毒性 雄性大鼠每周2次静脉注射艾度硫酸酯酶β 5mg/kg (以体表面积计算,约为人体推荐周剂量的1.6 倍)，对雄性大鼠的生育力未见明显影响。尚未在雌性动物中开展艾度硫酸酯酶β的生殖毒性试验。 致癌性尚未开展艾度硫酸酯酶β的长期致癌性试验。

1、本品任一个组份可致肝功能损害，用药期间应注意检查肝功能。 （1）利福平：有肝功能损害的病人，只有必要时和在医务人员严密监督下使用。这些病人应在治疗前和治疗期每2-4周细致地检査肝功能，特别是SGF和SGOT，当发现有任何肝细胞损害倾向时应立即停药。一些病例，由于利福平和胆红素在肝细胞竞争排出，治疗早期可出现胆红素血症。个案报告胆红素可中度升高，此时转氨酶不能做为中断治疗的指征，应多次检查，注意其趋势，并结合临床表现考虑。由于间歇治疗有发生免疫反应的可能性，应密切监测，并告诉病人不要中断治疗，因中断治疗可发生该反应。利福平具有诱导酶的作用包括诱导r-氨基乙酰丙酸合成酶。个案报告使用利福平可使卟啉症恶化。 （2）异烟肼：慢性肝病和肾功能异常的病人应慎用异烟肼。严重的甚至致死性肝炎可发生在开始异烟肼治疗的病人，也可发生治疗数月后。发生肝炎与年龄有关。凡有肝炎的前驱症状如疲劳、无力、乏力、食欲不振、恶心和呕吐的病人均应细致检査随访，凡出现以上症状或有肝损害体征，异烟肼应立即停止使用。如继续使用可导致严重后果。 （3）吡嗪酰胺：有痛风病人要慎用本品，如岀现尿酸过多伴有急性痛风关节炎时，病人应使用不含吡嗪酰胺的治疗方案（如异福胶囊）。 2、有精神病或癫痫病史者慎用。 3、致癌作用、诱变、生育力的损害。 （1）利福平：迄今尚无关于对人的长期潜在致癌作用、诱变、生育力损害的资料，只有几例加速肺癌生长的病例报告，但并不能确定其因果关系。利福平以人日平均剂量2-10倍给予小白鼠60周，在其后4-6周观察中发现雌性小白鼠肝细胞癌发生增多。在同样实验条件下，未在雄性小白鼠或其它品种的小白鼠或兔中发现有致癌作用。利福平具有免疫抑制作用，在兔、鼠、豚鼠试验和人体均有报告，同样，利福平也有抗癌作用。未发现利福平在细菌、果蝇或鼠有诱变作用，也未发现利福平致试管内人淋巴细胞的染色体畸变。用利福平处理的全血细胞培养时发现染色体断裂增多。 （2）异烟肼：异烟肼可诱发许多株的小白鼠肺部肿瘤已有报告。 4、孕妇及哺乳期妇女用药： （1）利福平：大剂量使用时，可致啮齿类动物畸形，对妊娠妇女未有对照研究报告。妊娠末期几周使用利福平，可引起产后母亲和婴儿出血，给予维生素K即可纠正。 （2）异烟肼：妊娠的小白鼠使用异烟肼可致胚胎死亡已有报告。但未见异烟肼所致先天异常的报告。 （3）吡嗪酰胺：未见妊娠妇女的对照研究报告。 在权衡受益大于对胎儿的潜在危险后可对妊娠妇女使用。由于利福平和异烟肼均能通过胎盘进入乳汁，故不应哺乳，除非医生认为受益大于对婴儿的潜在危险。 5、儿童用药：未进行该项实验且无可靠参考文献。 6、老年用药：未进行该项实验且无可靠参考文献。 7、药物过量：本品若过量服用，应立即停用药物、洗胃，注入活性炭并采用对症处理措施（包括血液透析等）。

输液相关反应 Hunterase给药的患者可能发生输液相关反应。最常见的输液相关反应大多数为轻中度，包括皮肤反应(荨麻疹、皮疹、瘙痒)、发热、头痛、高血压和潮红。通过减慢输注速率、中断输注或给予药物(抗组胺药和/或皮质类固醇)可以治疗或改善输液相关反应。 速发过敏反应和超敏反应 在Hunterase临床试验及应用中尚未观察到危及生命的严重速发型过敏反应，但在输注Hunterase的同类药物期间观察到一-些患者发生危及生命的严重速发型过敏反应，反应包括呼吸窘迫、缺氧、低血压、惊厥发作和/或血管性水肿。由于可能发生输注期间严重速发型过敏反应，因此输注Hunterase时应准备好随时可用的适当医疗支持措施。如发生输注期间严重速发型过敏反应，则后续输注应在输注前或期间通过使用抗组胺药和/或皮质类固醇、减缓Hunterase输注速率和/或提前停用Hunterase (如果出现严重症状)进行管理。 与给药相关的急性呼吸系统并发症 呼吸功能受损或急性呼吸道疾病患者因输液反应而发生危及生命的并发症风险可能更高。 急性心肺功能衰竭风险 在Hunterase临床试验及上市应用中尚未发现急性心