盐酸维拉帕米

盐酸维拉帕米

艾度硫酸酯酶β注射液

本品主要成分为盐酸维拉帕米。

活性成份:艾度硫酸酯酶β。 辅料:磷酸氢二钠，磷酸二氢钠，氯化钠，聚山梨酯20，注射用水适量。

天津市中央药业有限公司

北海康成(北京)医药科技有限公司

国药准字H12020058

国药准字SJ20200022

用于快速阵发性室上性心动过速的转复。应用维拉帕米之前应首选抑制迷走神经的手法治疗（如Valsalva法）；心房扑动或心房颤动心室率的暂时控制；心房扑动或心房颤动合并房室旁路通道（预激综合症和LGL综合症）时除外。

用于确诊的黏多糖贮积症Ⅱ型（MPS Ⅱ，亨特综合征）患者的酶替代治疗。本品尚未在38个月龄以下儿童中开展临床试验。

注射用盐酸维拉帕米： 必须在持续心电监测和血压监测下，缓慢静脉注射至少2分钟。本品注射液与林格氏液.5%葡萄糖注射液或氯化钠注射液均无配伍禁忌。因无法确定重复静脉给药的最佳给药间隔，必须个体化治疗。一般起始剂量为5-10mg（或按0.075-0.15mg/Kg体重），稀释后缓慢静脉推注至少2分钟。如果初反应不令人满意，首剂15-30分钟后再给一次5-10mg或0.15mg/Kg体重。静脉滴注给药，每小时5-10mg，加入氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液中静滴，一日总量不超过50-100mg。 1、服用本品应调整给药剂量以达给药个体化，服药时不可咀嚼，应用足量水送服，最好在餐中或餐后尽快服用。 2、疗效不足，晚上加服1/2-1片；根据治疗效果逐渐调整给药剂量。增加剂量应在上一剂量后24小时进行。长期使用本品的日安全当剂量为不超过480mg/日。对本品反应增强的患者（老年人或身体瘦弱者）服用本品1片。 3、当从普通片剂换服维拉帕米缓释片时，总剂量可能保持不变。 通过调整剂量达到个体化治疗。安全有效的剂量为不超过480mg/日。 1、心绞痛：一般剂量为口服维拉帕米80-120mg/次，一日三次。肝功能不全者及老年人的安全剂量为40mg/次，一日三次口服。约在药后8小时根据疗效和安全评估决定是否增量。 2、心律失常： （1）慢性心房颤动服用洋地黄治疗的病人，每日总量为240-320mg，分三次或四次/日口服。 （2）预防阵发性室上性心动过速（未服用洋地黄的病人）成人的每日总量为240-480mg，分3-4次/日口服。 （3）年龄1-5岁：每日量4-8mg/Kg，一日分三次口服；或每隔8小时口服40-80mg。 （4）>5岁：每隔6-8小时口服80mg。 3、原发性高血压：一般起始剂量为80mg，口服，一日三次。使用剂量可达每日360-480mg。对低剂量即有反应的老年人或体型瘦小者，应考虑起始剂量为40mg，口服，一日三次。 1、必须在持续心电监测和血压监测下，缓慢静脉注射至少2分钟。本品注射液与林格氏液、5%葡萄糖注射液或氯化钠注射液均无配伍禁忌。因无法确定重复静脉给药的最佳给药间隔，必须个体化治疗。 2、一般起始剂量为5-10mg（或按0.075-0.15mg/kg体重），稀释后缓慢静脉推注至少2分钟。如果初反应不令人满意，首剂15-30分钟后再给一次5-10mg或0.15mg/kg体重。静脉滴注给药，每小时5-10mg，加入氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液中静滴，一日总量不超过50-100mg。 1、心绞痛：每日1次，每次1粒（0.24g）。 2、原发性高血压：每日1次，每次1粒（0.24g）。

1.推荐剂量 Hunterase的推荐剂量方案为0.5mg/kg体重，每周一次静脉输注。Hunterase是一种静脉注射浓缩液，使用前须采用100 mL 0.9％氯化钠注射液稀释。每瓶Hunterase含2.0 mg/mL艾度硫酸酯酶β蛋白溶液(6.0 mg)，可抽取体积为3.0 mL,仅供一次性使用。 建议使用配备0.2微米(um)过滤器的输液器。 应在1-3小时内完成总体积输注。如果发生输液反应，患者可能需要延长输注时间，但是，输注时间不应超过8小时。在输注开始前15分钟内，初始输注速率应为8 mL/hr。如果输注的耐受性良好，可每15分钟增加8 mL/hr，以在规定时间内给予全部药液量。但是，输注速率不得超过100 mL/hr。如果发生输液反应，根据临床判断，可以减慢输注速率和/或暂停输注，或停止输注。Hunterase不应在输液管内与其他产品同时进行输注。 2.制备和给药说明 使用无菌技术，Hunterase应由专业医护人员进行制备和给药。 根据患者的体重和0.5mg/kg推荐剂量确定应给予的Hunterase总体积和所需药瓶数量。 患者体重(kg) x0.5 mg

1、心源性休克。 2、急性心肌梗塞并发心动过缓、低血压、左心衰。 3、严重心脏传导功能障碍（如Ⅱ或Ⅲ度窦房或房窒传导阻滞），病窦综合征。 4、充血性心衰。 5、房颤或房扑与预激综合征并存（由于增加触发室性心动过速的可能性）。 6、已知对维拉帕米或本品的其它任何成分过敏。 7、与葡萄柚汁同服。

以下内容包括本品临床试验的不良反应、免疫原性、.上市 后不良反应以及同类药品的不良反应4个部分。 由于临床试验是在各种不同条件下进行的，因此观察到的某种药物临床试验中的不良反应发生率不能直接与其它药物临床试验中的不良反应发生率相比较，可能也不能反映临床实践中观察到的不良反应发生率。 1.本品临床试验中的不良反应 截至目前，本品进行了3项临床试验，每周一次接受Hunterase治疗的患者在临床试验期间发生的所有不良反应如下所述。 Ⅰ/Ⅱ期试验:_对31名6至35岁并患有MPSⅡ的男性患者进行了一项为期24周、单盲、活性药物对照的Hunterase 临床试验。31名患者均为既往接受过酶替代治疗的韩国人，所有受试者随机分配至三个试验组(Hunterase 0.5 mg/kg,每周一次: 10 例受试者; Hunterase 1.0 mg/kg，每周一次: 10例受试者；以及活性对照药Elaprase 0.5 mg/kg，每周一次: 11 例受试者)。该试验中，Hunterase的不良反应发生例数(发生率)分别为: 0.5 mg/kg组发生荨麻疹1例(10％)，瘙痒1例(10％)，病情

妊娠期 目前尚未在女性黏多糖贮积症Ⅱ 型患者中开展临床试验，尚不清楚对人体的潜在风险。因此除非有明确的必要性，否则妊娠期间不建议使用本品。 哺乳期 尚不清楚本品是否可经人乳汁分泌，本品应慎用于哺乳期女性。

用于快速阵发性室上性心动过速的转复。应用维拉帕米之前应首选抑制迷走神经的手法治疗（如Valsalva法）；心房扑动或心房颤动心室率的暂时控制；心房扑动或心房颤动合并房室旁路通道（预激综合症和LGL综合症）时除外。

用于确诊的黏多糖贮积症Ⅱ型（MPS Ⅱ，亨特综合征）患者的酶替代治疗。本品尚未在38个月龄以下儿童中开展临床试验。

1、维拉帕米能导致与心脏传导（房室传导阻滞）和心率（窦性心率过缓、窦性停搏和心脏猝停）有关的不良作用。 2、偶尔导致心衰或加重已存在的心衰。 3、偶尔出现严重的血压下降和/或直立性低血压。 4、偶有报道使用维拉帕米后患者出现心悸和心动过速等症状。 5、使用起博器的患者在使用盐酸维拉帕米后可能会岀现起搏和感受阈增高的凊况。 6、常常会出现恶心（偶尔出现呕吐）、腹胀或便秘，个别病例岀现肠梗阻，这可能与维拉帕米抑制肠道排空和通过功能有关。 7、偶尔岀现头痛、过分紧张、头晕、目眩、疲乏，甚至感觉障碍，如麻木、麻痹（感觉倒错、神经病）、颤抖（颤动）、面色潮红、皮肤发红和感觉发热。 8、偶见过敏反应，如：红斑、搔痒、风疹、斑丘疹、肢端红痛症，少数情况下可出现支气管痉挛。 9、偶见耳鸣。可能会出现小动脉扩张导致的周围水肿。 10、偶见可逆性肝酶上升，可能是过敏性肝炎的一种表现。 11、少见糖耐量低减。 12、偶有阳痿的报道。 13、在长期使用药物的老年患者中偶尔出现男性乳房发育。到目前为止，所有报道的病例在停用药物后均能逆转。有报道泌乳素水平上升，个别病例出现泌乳。 14、极少数情况下，可出现皮肤或粘膜的点状或片状岀血（紫癜）。有个别报道岀现晒伤样皮肤反应（光照性皮炎）。 15、非常少见的情况下出现肌内无力或肌肉关节疼痛。 16、有个案报道用药后岀现血管神经性水肿和史蒂文斯-约翰逊综合征（Stevens-Johnson?syndrome）。 17、有个案报道用药后出现齿龈增生（齿龈炎、岀血），这种情况在停药后可以自行消失。

药理作用 黏多糖贮积症Ⅱ型(MPS Ⅱ，也称亨特综合征)是一种X染色体连锁隐性疾病，由溶酶体酶艾度糖醛酸-2-硫酸酯酶(IDS) 缺乏引起。MPS Ⅱ患者由于IDS缺乏或不足，糖胺聚糖(GAG)在多种细胞的溶酶体中逐渐积累，导致细胞充血、器官肿大、组织破坏及系统功能障碍。 艾度硫酸酯酶β可提供外源性IDS 供细胞溶酶体摄取，该酶寡糖链上的甘露糖-6-磷酸(M6P)可与细胞表面的M6P受体结合，进入细胞溶酶体分解代谢积累的GAG。 毒理研究 遗传毒性 尚未开展艾度硫酸酯酶β的遗传毒性试验。 生殖毒性 雄性大鼠每周2次静脉注射艾度硫酸酯酶β 5mg/kg (以体表面积计算,约为人体推荐周剂量的1.6 倍)，对雄性大鼠的生育力未见明显影响。尚未在雌性动物中开展艾度硫酸酯酶β的生殖毒性试验。 致癌性尚未开展艾度硫酸酯酶β的长期致癌性试验。

1、低血压：静脉注射维拉帕米引起的血压下降一般是一过性和无症状的，但也可能发生眩晕。静脉注射维拉帕米之前静脉给予钙剂可预防该血流动力学反应。 2、极度心动过缓/心脏停搏：维拉帕米影响房室结和窦房结，罕见导致II或III度房室传导阻滞、心动过缓。更甚者心脏停搏，易发生在病窦综合征病人，这类疾病老年人多发。需立即采取适当的治疗。 3、心力衰竭：轻度心力衰竭的病人如有可能必须在使用维拉帕米治疗之前已由洋地黄类或利尿剂所控制。中到重度心功能不全者可能会出现心力衰竭急性恶化。 4、肌肉萎缩：静脉给维拉帕米可诱发呼吸肌衰竭，肌肉萎缩病人慎用。 5、肝或肾功能损害：严重肝肾功能不全可能不增强维拉帕米的药效，但可能延长其作用时间。反复静脉给药可能会导致蓄积，产生过度药效。如果必须重复静脉给药，必须严密监测血压和PR间期或药效过度的其他表现。 6、房室旁路通道（预激或LGL综合症）：房室旁路通道合并心房扑动或心房颤动病人静脉用维拉帕米治疗，会通过加速房室旁路的前向传导，引起心室率加快，甚至诱发心室颤动。此类病人禁止使用。 7、颅内压增高：静脉给维拉帕米升高幕上肿瘤病人的颅内压。颅内压增高者应用时小心。 8、孕妇及哺乳期妇女用药：维拉帕米可通过胎盘。仅用于明确需要且利大于对胎儿的危害的孕妇。维拉帕米可分泌入乳汁，服用维拉帕米期间应中断哺乳。 9、儿童用药：非对照性研究提示新生儿使用静脉给药治疗的效果与成人相似，但是，极少数新生儿和婴儿发生严重的可致命的血流动力学副作用。因此，儿科病人给药时必须十分小心。 （1）0-1岁起始剂量0.1-0.2mg/kg体重（通常单剂0.75-2mg），持续心电监测下，稀释后静脉推注至少2分钟。如果初反应不令人满意，持续心电监测下，首剂30分钟后再给0.1-0.2mg/kg体重（通常单剂0.75-2mg）。 （2）1-15岁：0.1-0.3mg/kg体重（通常单剂2-5mg），总量不超过5mg，静脉推注至少2分钟。如果初反应不令人满意，首剂30分钟后再给一次0.1-0.3mg/kg体重（通常单剂2-5mg）。 10、老年用药：老年人应用起始剂量应较低，且宜缓慢静脉给药（至少3分钟）。 11、药物过量： （1）使用维拉帕米过量的主要表现为低血压和心动过缓（如房室分离、高度房室传导阻滞、心脏停搏）、精神错乱、昏迷、恶心、呕吐、肾功能不全、代谢性酸中毒和高血糖等。 （2）对症治疗包括应用阿托品、异丙肾上腺素和心脏起搏治疗及静脉输液、血管收缩剂、钙溶液（如10%的氯化钙溶液）、正性肌力药等。血液透析不能清除维拉帕米。

输液相关反应 Hunterase给药的患者可能发生输液相关反应。最常见的输液相关反应大多数为轻中度，包括皮肤反应(荨麻疹、皮疹、瘙痒)、发热、头痛、高血压和潮红。通过减慢输注速率、中断输注或给予药物(抗组胺药和/或皮质类固醇)可以治疗或改善输液相关反应。 速发过敏反应和超敏反应 在Hunterase临床试验及应用中尚未观察到危及生命的严重速发型过敏反应，但在输注Hunterase的同类药物期间观察到一-些患者发生危及生命的严重速发型过敏反应，反应包括呼吸窘迫、缺氧、低血压、惊厥发作和/或血管性水肿。由于可能发生输注期间严重速发型过敏反应，因此输注Hunterase时应准备好随时可用的适当医疗支持措施。如发生输注期间严重速发型过敏反应，则后续输注应在输注前或期间通过使用抗组胺药和/或皮质类固醇、减缓Hunterase输注速率和/或提前停用Hunterase (如果出现严重症状)进行管理。 与给药相关的急性呼吸系统并发症 呼吸功能受损或急性呼吸道疾病患者因输液反应而发生危及生命的并发症风险可能更高。 急性心肺功能衰竭风险 在Hunterase临床试验及上市应用中尚未发现急性心