齐多夫定

齐多夫定

艾度硫酸酯酶β注射液

本品主要成分为齐多夫定。

活性成份:艾度硫酸酯酶β。 辅料:磷酸氢二钠，磷酸二氢钠，氯化钠，聚山梨酯20，注射用水适量。

山东新时代药业有限公司

北海康成(北京)医药科技有限公司

国药准字H20061264

国药准字SJ20200022

齐多夫定片/齐多夫定胶囊：

用于确诊的黏多糖贮积症Ⅱ型（MPS Ⅱ，亨特综合征）患者的酶替代治疗。本品尚未在38个月龄以下儿童中开展临床试验。

本品不同剂型、不同规格的用法用量可能存在差异，请阅读具体药物说明书使用，或遵医嘱。 齐多夫定片/齐多夫定胶囊/齐多夫定口服溶液/注射用齐多夫定： 1、成人用药剂量口服：本品与其他抗-逆转录病毒药物合用的推荐剂量为每日500或600mg，分2-3次给药。另外，一些研究结果表明，每日1000mg，分次给药的方案是有效的。每日低于1000mg剂量的齐多夫定对HIV感染引起的神经系统功能障碍是否有治疗及预防作用目前尚不清楚。 2、用于预防母—婴传播的剂量下列齐多夫定的剂量已证实有效：口服，本品用于妊娠妇女（孕周＞14周）的推荐剂量是每日500mg（每次100mg，每日五次）至开始分娩。在生产期间齐多夫定需静脉给药2mg/kg，给药时间为1小时以上。随后继续静脉注射1mg/kg/每小时至脐带结扎。 3、新生儿：应按2mg/kg的剂量给予齐多夫定口服液。每6小时服药一次。生后12小时内开始给药并持续服至6周。不能口服的婴儿应静给予齐多夫定1.5mg/kg，每6小时给药一次，每次给药时间大于30分钟。 4、血液系统不良反应患者的剂量调整：对于血红蛋白水平降至7.5g/dl（4.65mmol/l）-9g/dl（5.59mmol/l）或中性粒细胞计数降至0.75109-1.0109/1的患者，应减少齐多夫定的用量或中止齐多夫定的治疗。 5、肾功能损害者的用药剂量：与健康人相比，晚期肾衰患者齐多夫定的血浆峰浓度高出50%，系统暴露（以齐多夫定浓度-时间曲线下面积表示）增加100%，而半衰期无明显改变。肾功能的衰竭主要引起葡萄糖苷酸代谢物的贮积，该代谢物无毒性作用。晚期肾衰患者每日使用300-400mg为合适的剂量。治疗中应根据患者的血液学参数及临床反应调整剂量。血液透析及腹膜透析对齐多夫定的排泄无明显影响，而其葡萄糖苷酸代谢物的排泄增加。对于进行血液透析及腹膜透析的晚期肾病患者，推荐剂量为每6-8小时100mg。 6、肝功能受损者的用药剂量：从肝硬化患者中得到的资料表明，肝功能受损患者由于葡糖醛酸化作用的减弱而引起齐多夫定的蓄积。肝功能受损患者须进行剂量调整，但因资料有限，目前尚无理想的推荐方案。如果无法监测齐多夫定的血浆浓度，医师应特别注意患者有无不耐受的征象，并适当调整和/或延长用药间隔。

1.推荐剂量 Hunterase的推荐剂量方案为0.5mg/kg体重，每周一次静脉输注。Hunterase是一种静脉注射浓缩液，使用前须采用100 mL 0.9％氯化钠注射液稀释。每瓶Hunterase含2.0 mg/mL艾度硫酸酯酶β蛋白溶液(6.0 mg)，可抽取体积为3.0 mL,仅供一次性使用。 建议使用配备0.2微米(um)过滤器的输液器。 应在1-3小时内完成总体积输注。如果发生输液反应，患者可能需要延长输注时间，但是，输注时间不应超过8小时。在输注开始前15分钟内，初始输注速率应为8 mL/hr。如果输注的耐受性良好，可每15分钟增加8 mL/hr，以在规定时间内给予全部药液量。但是，输注速率不得超过100 mL/hr。如果发生输液反应，根据临床判断，可以减慢输注速率和/或暂停输注，或停止输注。Hunterase不应在输液管内与其他产品同时进行输注。 2.制备和给药说明 使用无菌技术，Hunterase应由专业医护人员进行制备和给药。 根据患者的体重和0.5mg/kg推荐剂量确定应给予的Hunterase总体积和所需药瓶数量。 患者体重(kg) x0.5 mg

1、本品禁用于已知对齐多夫定或制剂中任何成分过敏者。 2、本品禁用于中性粒细胞计数异常低下（0.75×109/L）者或血红蛋白水平异常低下（7.5g/dl或4.65mmol/L）者。

以下内容包括本品临床试验的不良反应、免疫原性、.上市 后不良反应以及同类药品的不良反应4个部分。 由于临床试验是在各种不同条件下进行的，因此观察到的某种药物临床试验中的不良反应发生率不能直接与其它药物临床试验中的不良反应发生率相比较，可能也不能反映临床实践中观察到的不良反应发生率。 1.本品临床试验中的不良反应 截至目前，本品进行了3项临床试验，每周一次接受Hunterase治疗的患者在临床试验期间发生的所有不良反应如下所述。 Ⅰ/Ⅱ期试验:_对31名6至35岁并患有MPSⅡ的男性患者进行了一项为期24周、单盲、活性药物对照的Hunterase 临床试验。31名患者均为既往接受过酶替代治疗的韩国人，所有受试者随机分配至三个试验组(Hunterase 0.5 mg/kg,每周一次: 10 例受试者; Hunterase 1.0 mg/kg，每周一次: 10例受试者；以及活性对照药Elaprase 0.5 mg/kg，每周一次: 11 例受试者)。该试验中，Hunterase的不良反应发生例数(发生率)分别为: 0.5 mg/kg组发生荨麻疹1例(10％)，瘙痒1例(10％)，病情

妊娠期 目前尚未在女性黏多糖贮积症Ⅱ 型患者中开展临床试验，尚不清楚对人体的潜在风险。因此除非有明确的必要性，否则妊娠期间不建议使用本品。 哺乳期 尚不清楚本品是否可经人乳汁分泌，本品应慎用于哺乳期女性。

齐多夫定片/齐多夫定胶囊：

用于确诊的黏多糖贮积症Ⅱ型（MPS Ⅱ，亨特综合征）患者的酶替代治疗。本品尚未在38个月龄以下儿童中开展临床试验。

1、成人最严重的不良反应包括贫血症（必要时输血）。中性粒细胞减少症和白细胞减少。当高剂量用药（1200-1500mg/天）或晚期HIV惠者（尤其是治疗前骨髓储量少的患者），特别是CD4+细胞数低于100/mm3惠着易出现上述不良反应。必要时减少用药量或停止治疗（参照用法用量）用本品治疗前嗜中性粒细胞数、血红蛋白和血清中维生素B，低的患者，与对乙酰氨基酚同用的惠着（都照药物相互作用）。中性粒细胞减少症发生率增加。大规模安慰剂对照临床研究中常见的其他不反应包括恶心电吐厌食、腹痛、头痛、皮疹、低热、肌痛、异感症、失眠不适、虚弱、消化不良。其中恶心是应用齐多夫定时最常见的不良反应，其他的不良反应发生率报道的并非均比安性高。晚期HIV患者用本品治疗时常见的不良反应有严重头痛、肌痛、失眠。早期HIV患者用本品治疗时常见的不庭反应有呕吐、厌食、不适或虚弱。其他出现的不良反应包括嗜睡、腹泻、头晕、多汗、呼吸困难、肠胃胀气，味觉异常、胸痛、智力下降、焦虑、尿频、抑郁症、全身疼痛、寒战、咳嗽，荨麻疹、 瘙痒和流感样综合症。这些不良反应和其他偶见不良反应发生率安慰剂组和治疗组相似。安慰剂对照研究和开放研究表明服用本品几周后恶心相其他常见不庭反应发生率都会降低服用本品的患者有可能出现下列事件，肌病，各类血细胞减少伴随骨能再生不良和单血小板减少绽， 乳酸中毒，肝病如伴有脂肪变性的严重的肝肿大；血中肝酶浓度和胆红素开高，胰腺炎，指甲、皮肤和口腔钻膜色素沉档。上述症状可能是疾病发腿的表现也可能是展用本品出现的不良反应。上述症状和应用本品治疗也许本品之间的关系很难判定，特别是晚期HIV病患者应用本品治疗时如果病状严重，减少业物停本品行有中行年系统表品有全面的益处。在开放试验中报道有患者出现惊厥和其他脑病。很难判定这些事件和使用本品之间的关系，重要证据表明本品对HIV有关的神经系统紊乱有全面的益处。 2、儿童：因缺乏安慰剂对照，感染HIV的儿童患者的不良反应资料仅限于开放研究，同成年人一样，最严重的不良反应包括贫血症（必要时输血），中性粒细胞减少症和白细胞减少症。必要时调整剂量（参照用法用量）。儿童应用本品的不良反应和成人应用本品的不良反应相似。 3、联合用药的不良反应：本品的HIVID联合用药的安全性资料有限，医师应全面掌握HIVID性质和有关的不良反应。

药理作用 黏多糖贮积症Ⅱ型(MPS Ⅱ，也称亨特综合征)是一种X染色体连锁隐性疾病，由溶酶体酶艾度糖醛酸-2-硫酸酯酶(IDS) 缺乏引起。MPS Ⅱ患者由于IDS缺乏或不足，糖胺聚糖(GAG)在多种细胞的溶酶体中逐渐积累，导致细胞充血、器官肿大、组织破坏及系统功能障碍。 艾度硫酸酯酶β可提供外源性IDS 供细胞溶酶体摄取，该酶寡糖链上的甘露糖-6-磷酸(M6P)可与细胞表面的M6P受体结合，进入细胞溶酶体分解代谢积累的GAG。 毒理研究 遗传毒性 尚未开展艾度硫酸酯酶β的遗传毒性试验。 生殖毒性 雄性大鼠每周2次静脉注射艾度硫酸酯酶β 5mg/kg (以体表面积计算,约为人体推荐周剂量的1.6 倍)，对雄性大鼠的生育力未见明显影响。尚未在雌性动物中开展艾度硫酸酯酶β的生殖毒性试验。 致癌性尚未开展艾度硫酸酯酶β的长期致癌性试验。

1、应提醒患者注意其同时应用的其它药物的不良反应。 2、应告诫患者该药尚未被证明能预防HIV通过性接触或血液污染的传播。 3、齐多夫定不能治愈HIV感染，患者仍存在着与免疫抑制相关疾患的危险，如条件致病菌所致感染及恶性肿瘤等。虽然有实验数据表明齐多夫定可减少条件致病菌感染及恶性肿瘤（包括淋巴瘤）的发生机率，但证据尚不够充分。对于HIV感染晚期患者，目前的研究结果表明，接受齐多夫定治疗组与未接受治疗组患淋巴瘤的机率是相同的。对于长期接受齐多夫多定治疗的早期HIV感染患者，其患淋巴瘤的机率尚不清楚。应提醒那些在怀孕期间使用齐多夫定预防HIV的母婴传播，尽管进行了治疗，但在某些病例中仍有发生母婴传播的可能。 4、血液学不良反应： （1）对于晚期HIV感染患者，接受齐多夫定治疗会出现贫血（通常于用药6周后出现，少数病例出现较早），中性粒细胞减少（通常于用药4周后出现，有时出现较早）及白细胞减少（通常继发于中性粒细胞减少）等不良反应。这些现象常见于高剂量（1200-1500mg/日）和治疗前骨髓功能储备不好的患者，特别是对于晚期HIV患者。应仔细监测血液学参数。 （2）对于晚期HIV病患者，建议治疗开始后的3个月内，至少每2周查一次血常规，以后至少每月检查一次。对于先前骨髓储备量少的患者，用药时应特别小心，起始剂量应降低。 （3）对于早期HIV感染患者（通常骨髓功能储备较好），血液学不良反应的发生率较低，根据患者的整体情况，可适当降低血常规的监测频率，例如可每1-3月一次。如果血红蛋白低于7.5g/dl（4.65mmol/L）-9g/dl（5.59mmol/L）或中性粒细胞计数低至0.75×109-1.0×109/L，则应减少每日剂量直至有骨髓恢复的迹象；否则，应停止用药（2-4周）以促进骨髓恢复。通常在减少用药剂量两周内，骨髓得到恢复。对于出现重症贫血的患者，在进行剂量调整的同时，应予以输血治疗。 5、乳酸酸中毒及重度脂肪肝：有报道单独或联合应用抗逆转录病毒核苷酸类似物治疗HIV感染，包括齐多夫定，会出现乳酸酸中毒及重度脂肪肝等可危及生命的严重不良反应。大多数病例出现于女性患者。对于任何接受齐多夫定的患者均应给予上述警告，特别是具肝脏疾患已知危险因素的患者。对于在用齐多夫定治疗的患者，如在临床上或试验室检查中出现乳酸酸中毒或肝毒的征象，则应停止用药。 6、对驾驶和机械操作能力的影响：目前尚无齐多夫定对驾驶及操作能力影响的研究报道。从该药的药理学特性无法进一步推测该药对上述行为的影响。然而，当评估患者驾驶或操作机械的能力时，应虑及患者临床状况及齐多夫定的不良反应。 7、孕妇及哺乳期妇女用药： （1）孕妇： ①研究证实，对怀孕14周以上的妇女给予齐多夫定，且继对她们的婴儿治疗可显著的降低母-婴HIV传播（感染率安慰剂组23%，齐多夫定组8%）。在怀孕14周至34周期间开始口服齐多夫定并持续至分娩开始。分娩过程中静脉给药。新生儿口服齐多夫定口服溶液至出生后6周。不能口服的新生儿静脉给药。在1998年泰国疾病控制中心的研究中，只使用齐多夫定口服治疗，从怀孕36周开始至分娩完成。显著地降低了母-婴HIV传播（安慰剂：齐多夫定为19％：9％）。本研究中心无母乳喂养的婴儿。 ②对于胎儿和婴儿暴露于齐多夫定的远期后果尚不清楚。动物致癌/变异研究发现对人类致癌的危险不能排除。这些发现与暴露于齐多夫定治疗的感染和未感染婴儿的相关性还不清楚。然而妊娠妇女在考虑妊娠期使用齐多夫定时应了解这些发现。 （2）哺乳期妇女：一些健康专家建议HIV感染的妇女不要母乳喂养她们的婴儿以防HIV的传播。HIV妇女口服200mg单剂量齐多夫定后，齐多夫定在人乳和血浆中的平均浓度相似。因此，由于药物和病毒均在母乳中出现，故建议服用齐多夫定的妇女不要母乳喂养她们的婴儿。 8、儿童用药 （1）3-12个月：婴儿因不能吞服本品，可服用齐多夫定口服溶液。3个月以上的儿童，推荐初始剂量为360mg-480mg/m2，分3或4次与其它抗逆转录病毒药物合用。对于小于720mg/m2（每6小时180mg/m2）的给药剂量是否对HIV感染引起的神经系统功能障碍是否有治疗及预防作用目前尚不清楚。最大剂量不可超过每6小时200mg。 （2）小于3个月：有限的数据还不能提供推荐的剂量。 9、老年用药：尚未对65岁以上的老年人的药代动力学进行研究，目前尚无资料可以借鉴。但是对于老年患者，因出现与年龄相关的肾功能下降和血液学参数的改变等，建议在使用齐多夫定前和使用过程中，对病人进行相应的检查。 10、药物过量： （1）症状和体征：无论对于成人还是儿童，关于短期过量服用齐多夫定临床表现的报道尚不多见，除了出现如疲劳、头痛、恶心以及偶尔报告的血液学紊乱等不良反应外，有报告曾有一位病人过大剂量服用齐多夫定，血液中齐多夫定水平超过普通治疗剂量的16倍，但未出现短期的临床、生化或血液学上的后遗症。 （2）治疗：对于患者应密切观察有无中毒征象并给予必要的对症支持治疗。血液透析及腹膜透析无助于加快齐多夫定的清除，但可加快其葡萄糖苷酸代谢物的清除。

输液相关反应 Hunterase给药的患者可能发生输液相关反应。最常见的输液相关反应大多数为轻中度，包括皮肤反应(荨麻疹、皮疹、瘙痒)、发热、头痛、高血压和潮红。通过减慢输注速率、中断输注或给予药物(抗组胺药和/或皮质类固醇)可以治疗或改善输液相关反应。 速发过敏反应和超敏反应 在Hunterase临床试验及应用中尚未观察到危及生命的严重速发型过敏反应，但在输注Hunterase的同类药物期间观察到一-些患者发生危及生命的严重速发型过敏反应，反应包括呼吸窘迫、缺氧、低血压、惊厥发作和/或血管性水肿。由于可能发生输注期间严重速发型过敏反应，因此输注Hunterase时应准备好随时可用的适当医疗支持措施。如发生输注期间严重速发型过敏反应，则后续输注应在输注前或期间通过使用抗组胺药和/或皮质类固醇、减缓Hunterase输注速率和/或提前停用Hunterase (如果出现严重症状)进行管理。 与给药相关的急性呼吸系统并发症 呼吸功能受损或急性呼吸道疾病患者因输液反应而发生危及生命的并发症风险可能更高。 急性心肺功能衰竭风险 在Hunterase临床试验及上市应用中尚未发现急性心