吲达帕胺

吲达帕胺

艾度硫酸酯酶β注射液

本品主要成分为吲达帕胺。

活性成份:艾度硫酸酯酶β。 辅料:磷酸氢二钠，磷酸二氢钠，氯化钠，聚山梨酯20，注射用水适量。

济南高华制药有限公司

北海康成(北京)医药科技有限公司

国药准字H19983025

国药准字SJ20200022

本品用于成人原发性高血压的治疗。

用于确诊的黏多糖贮积症Ⅱ型（MPS Ⅱ，亨特综合征）患者的酶替代治疗。本品尚未在38个月龄以下儿童中开展临床试验。

本品不同剂型、不同规格的用法用量可能存在差异，请阅读具体药物说明书使用，或遵医嘱。 吲达帕胺片： 口服，成人常用量，一次2.5mg，每日1次。 吲达帕胺胶囊： 口服（最好早晨服用）。一次1粒，一日1次。口服剂量每天不应超过2.5mg（因增加剂量不会提高疗效，而会增加副作用）。 吲达帕胺缓释片： 每24小时服１片，最好早晨服用。药片必须用水整片吞服且不要嚼碎。加大剂量并不能提高吲达帕胺的抗高血压疗效，只能增加利尿作用。 吲达帕胺缓释胶囊： 口服，每24小时服1粒，最好早晨服用。加大剂量并不能提高吲达帕胺的抗高血压疗效，只能增加利尿作用。

1.推荐剂量 Hunterase的推荐剂量方案为0.5mg/kg体重，每周一次静脉输注。Hunterase是一种静脉注射浓缩液，使用前须采用100 mL 0.9％氯化钠注射液稀释。每瓶Hunterase含2.0 mg/mL艾度硫酸酯酶β蛋白溶液(6.0 mg)，可抽取体积为3.0 mL,仅供一次性使用。 建议使用配备0.2微米(um)过滤器的输液器。 应在1-3小时内完成总体积输注。如果发生输液反应，患者可能需要延长输注时间，但是，输注时间不应超过8小时。在输注开始前15分钟内，初始输注速率应为8 mL/hr。如果输注的耐受性良好，可每15分钟增加8 mL/hr，以在规定时间内给予全部药液量。但是，输注速率不得超过100 mL/hr。如果发生输液反应，根据临床判断，可以减慢输注速率和/或暂停输注，或停止输注。Hunterase不应在输液管内与其他产品同时进行输注。 2.制备和给药说明 使用无菌技术，Hunterase应由专业医护人员进行制备和给药。 根据患者的体重和0.5mg/kg推荐剂量确定应给予的Hunterase总体积和所需药瓶数量。 患者体重(kg) x0.5 mg

1、对磺胺过敏者，严重的肾功能不全、肝性脑病、低钾血症患者禁用。 2、通常，此药不要与锂和能引发扭转性室速的非抗心律失常药合用。

以下内容包括本品临床试验的不良反应、免疫原性、.上市 后不良反应以及同类药品的不良反应4个部分。 由于临床试验是在各种不同条件下进行的，因此观察到的某种药物临床试验中的不良反应发生率不能直接与其它药物临床试验中的不良反应发生率相比较，可能也不能反映临床实践中观察到的不良反应发生率。 1.本品临床试验中的不良反应 截至目前，本品进行了3项临床试验，每周一次接受Hunterase治疗的患者在临床试验期间发生的所有不良反应如下所述。 Ⅰ/Ⅱ期试验:_对31名6至35岁并患有MPSⅡ的男性患者进行了一项为期24周、单盲、活性药物对照的Hunterase 临床试验。31名患者均为既往接受过酶替代治疗的韩国人，所有受试者随机分配至三个试验组(Hunterase 0.5 mg/kg,每周一次: 10 例受试者; Hunterase 1.0 mg/kg，每周一次: 10例受试者；以及活性对照药Elaprase 0.5 mg/kg，每周一次: 11 例受试者)。该试验中，Hunterase的不良反应发生例数(发生率)分别为: 0.5 mg/kg组发生荨麻疹1例(10％)，瘙痒1例(10％)，病情

妊娠期 目前尚未在女性黏多糖贮积症Ⅱ 型患者中开展临床试验，尚不清楚对人体的潜在风险。因此除非有明确的必要性，否则妊娠期间不建议使用本品。 哺乳期 尚不清楚本品是否可经人乳汁分泌，本品应慎用于哺乳期女性。

本品用于成人原发性高血压的治疗。

用于确诊的黏多糖贮积症Ⅱ型（MPS Ⅱ，亨特综合征）患者的酶替代治疗。本品尚未在38个月龄以下儿童中开展临床试验。

吲达帕胺片/吲达帕胺胶囊/吲达帕胺缓释胶囊： 大部分临床和实验室的不良反应为剂量依赖性，故可以采用最低有效剂量来减少不良反应。 1、低血钾和钾离子缺乏，在高危患者情况更严重（参见注意事项）。在以2.5mg剂量的吲达帕胺进行的临床试验中，4-6周后，可以观察到某些病例的血钾含量降低，25%的患者血钾含量小于3.4mmol/L，10%的患者血钾含量小于3.2mmol/L，12周后血钾平均下降0.41mmol/L。 2、低血钠症和血容量减少，由此引起患者脱水和直立性低血压。如同时伴有氯的缺失，可能会引发继发性代偿性代谢性碱中毒，此种情况发生率很低，程度也轻。 3、治疗中血尿酸和血糖含量增加：对于痛风和糖尿病患者，要更加注意仔细考虑应用这些利尿剂的适应症（参见药效学特性）。 4、血液学事件，非常罕见：血小板减少症，白细胞减少症，粒细胞缺乏症，骨髓发育不全，溶血性贫血。 5、高钙血症：极为罕见。 6、对于肝功能不全的患者，有可能诱发肝性脑病（参见禁忌症和注意事项）。 7、过敏反应，尤其是皮肤过敏反应，有过敏和哮喘病史的个体更易发生。 8、斑丘疹、紫癜，可能会加重已有的急性系统性红斑狼疮。 9、恶心、便秘、眩晕、疲劳、感觉异常、头痛、口干，这些症状很少发生，并且随着剂量的减少大部分症状能减轻。 10、胰腺炎：很少发生。 吲达帕胺缓释片： 1、安全性特征总结： （1）最常报告的不良反应为超敏反应（皮肤为主），主要发生于具有过敏倾向、易于发生哮喘反应或斑丘疹的患者中。 （2）在临床试验过程中，治疗4至6周后，在10%患者中观察到低钾血症（血钾<3.4mmol/L），4%的患者血钾水平<3.2mmol/L。在治疗12周后，血钾平均下降0.23mmol/L。 （3）生物学和临床不良反应在很大程度上是剂量依赖性的。 2、在吲达帕胺治疗过程中观察到了以下不良反应，并按以下频率排序：很常见（≥1/10）；常见（≥1/100，＜1/10）；不常见（≥1/1000，＜1/100）；罕见（≥1/10000，＜1/1000）；极罕见（＜1/10000），未知（不能从已知数据中推测）。 （1）血液及淋巴系统疾病（罕见）：粒细胞缺乏症、再生障碍性贫血、溶血性贫血、白细胞减少症、血小板减少症等不良反应极。 （2）代谢和营养障碍（未知）：低钠血症、钾缺失低钠血症。 （3）神经系统疾病（未知）：头晕、疲劳、头痛、感觉异常罕见，晕厥。 （4）眼部疾病（未知）：近视、视力模糊、视力障碍。 （5）心脏疾病（未知）：尖端扭转型室性心动过速（可能是致命性的）。 （6）血管疾病（极罕见）：低血压。 （7）胃肠道疾病（极罕见）：呕吐不常见，恶心、便秘、口干罕见，胰腺炎。 （8）肝胆疾病（未知）：肝功能受损极罕见，肝功能不全时可能出现肝性脑病、肝炎。 （9）皮肤及皮下组织疾病（未知）：超敏反应、斑丘疹常见，紫癜不常见，血管性水肿、荨麻疹、中毒性表皮坏死、松解Stevens-Johnson综合征极罕见，可能会使已有的急性系统性红斑狼疮病情加重、光敏反应。 （10）肾及泌尿系统疾病（极罕见）：肾衰竭。 （11）实验室检查（未知）：心电图QT间期延长、血糖增高、血尿酸增高、肝酶水平升高。

药理作用 黏多糖贮积症Ⅱ型(MPS Ⅱ，也称亨特综合征)是一种X染色体连锁隐性疾病，由溶酶体酶艾度糖醛酸-2-硫酸酯酶(IDS) 缺乏引起。MPS Ⅱ患者由于IDS缺乏或不足，糖胺聚糖(GAG)在多种细胞的溶酶体中逐渐积累，导致细胞充血、器官肿大、组织破坏及系统功能障碍。 艾度硫酸酯酶β可提供外源性IDS 供细胞溶酶体摄取，该酶寡糖链上的甘露糖-6-磷酸(M6P)可与细胞表面的M6P受体结合，进入细胞溶酶体分解代谢积累的GAG。 毒理研究 遗传毒性 尚未开展艾度硫酸酯酶β的遗传毒性试验。 生殖毒性 雄性大鼠每周2次静脉注射艾度硫酸酯酶β 5mg/kg (以体表面积计算,约为人体推荐周剂量的1.6 倍)，对雄性大鼠的生育力未见明显影响。尚未在雌性动物中开展艾度硫酸酯酶β的生殖毒性试验。 致癌性尚未开展艾度硫酸酯酶β的长期致癌性试验。

吲达帕胺片： 1、肝功能不全，利尿后可促发肝昏迷。 2、作利尿用时，最好每晨给药一次，以免夜间起床排尿。 3、无尿或严重肾功能不全，可诱致氮质血症。 4、糖尿病时可使糖耐量更差。 5、痛风或高尿酸血症，此时血尿酸可进一步增高。 6、为减少电解质平衡失调出现的可能，宜用较小的有效剂量，并应定期监测血钾、钠、钙、血糖及尿酸等，注意维持水与电解质平衡，注意及时补钾。 7、交感神经切除术后，此时降压作用会加强。 8、应用本品而需作手术时，不必停用本品，但须告知麻醉医师。 9、运动员慎用。 吲达帕胺胶囊/吲达帕胺缓释片/吲达帕胺缓释胶囊： 1、特别警告： （1）当肝功能受损时，噻嗪样利尿剂可能引起肝性脑病，特别是在电解质紊乱的情况下。如果发生肝性脑病，应立即停用利尿剂。 （2）光敏性：已有噻嗪类和噻嗪样利尿剂的光敏反应报道。如果治疗期间发生光敏反应，建议停止治疗。如果必须再次服用此利尿剂，建议保护患者体表暴露区域避免阳光或人工UVA的照射。 （3）辅料：本品含有乳糖。患有罕见的先天性半乳糖不耐受、乳糖酶缺乏或者葡萄糖和半乳糖吸收障碍症的患者禁用此药。 2、使用中的注意事项：水和电解质平衡。 （1）血钠：治疗前必须测定血钠，此后应进行规律的监测。血钠降低起初可以无症状，因此规律地监测血钠十分必要；在高风险人群如年老和肝硬化的病人，监测的次数应更频繁。任何利尿剂治疗都可能导致低血钠，有时会产生非常严重的后果。伴有低血容量的低钠血症可能导致脱水和直立性低血压。合并丢失氯离子可能导致继发性代偿性代谢型碱中毒：这一影响的发生率低，程度轻。 （2）血钾：钾缺乏而致的低钾血症是噻嗪类和噻嗪样利尿剂导致的主要危险。在某些高危人群中，例如在老年人、营养不良和/或多种药物治疗者、以及具有水肿、腹水的肝硬化病人、冠心病和心力衰竭病人，必须预防低血钾的发生（<3.4mmol/L）。在这些情况下，低钾血症可以增加洋地黄类药物对心脏的毒性，增加心律失常的危险。心电图中QT间期延长的患者，无论是先天性还是医源性的，用此药都有一定危险。低钾血症和心动过缓都是严重心律失常（尤其有致命危险的尖端扭转型室性心动过速）的诱发因素。在所有上述病例中，必须更频繁地进行血钾监测。在治疗开始后的１周内，应进行首次血钾测定。测定出低血钾后，应进行相应的纠正。 （3）血钙：噻嗪类和噻嗪样利尿剂可能减少尿中钙的排泄，引起短暂轻微的血钙升高。明显的高钙血症可能由于先前未被发现的甲状旁腺机能亢进所致。检查甲状旁腺功能之前，应停止治疗。 （4）血糖：在糖尿病患者，对血糖的监测十分重要，尤其当存在低钾血症时。 （5）尿酸：在高尿酸血症的病人，痛风发作的机率可能增加。 （6）肾脏功能和利尿剂：只有当肾脏功能正常或仅轻度受损（成年人血肌酐低于25mg/L，即220μmol/L）时，噻嗪类和噻嗪样利尿剂才能发挥全效。老年人必须依据年龄、体重和性别对血肌酐进行调整。在利尿剂治疗初期，由于引起水钠丢失而造成的低血容量使肾小球滤过减少，这可能导致血中的尿素和肌酐增加。这种短暂的功能性肾功能不全，对肾功能正常者没有影响；但对于原有肾功能不全者，可能导致肾功能进一步恶化。 （7）运动员：此药含有的活性成分可能造成兴奋剂检测呈阳性反应，运动员对此应予以注意。运动员慎用。 （8）对驾驶机动车和操作机器能力的影响：本品不会影响警觉，但某些病人可能会发生与血压降低相关的个体反应，特别是在治疗开始时，以及联合应用其它抗高血压药物时。因此，可以造成有关人员驾驶机动车和操作机器的能力下降。

输液相关反应 Hunterase给药的患者可能发生输液相关反应。最常见的输液相关反应大多数为轻中度，包括皮肤反应(荨麻疹、皮疹、瘙痒)、发热、头痛、高血压和潮红。通过减慢输注速率、中断输注或给予药物(抗组胺药和/或皮质类固醇)可以治疗或改善输液相关反应。 速发过敏反应和超敏反应 在Hunterase临床试验及应用中尚未观察到危及生命的严重速发型过敏反应，但在输注Hunterase的同类药物期间观察到一-些患者发生危及生命的严重速发型过敏反应，反应包括呼吸窘迫、缺氧、低血压、惊厥发作和/或血管性水肿。由于可能发生输注期间严重速发型过敏反应，因此输注Hunterase时应准备好随时可用的适当医疗支持措施。如发生输注期间严重速发型过敏反应，则后续输注应在输注前或期间通过使用抗组胺药和/或皮质类固醇、减缓Hunterase输注速率和/或提前停用Hunterase (如果出现严重症状)进行管理。 与给药相关的急性呼吸系统并发症 呼吸功能受损或急性呼吸道疾病患者因输液反应而发生危及生命的并发症风险可能更高。 急性心肺功能衰竭风险 在Hunterase临床试验及上市应用中尚未发现急性心