苯磺酸氨氯地平片对比盐酸克林霉素注射液

处方药

处方药

络活喜

5mg*7片

片剂

本品主要成份为苯磺酸氨氯地平，其化学名称为3-乙基-5-甲基-2-(2-氨基乙氧甲基)-4-(2-氯苯基)-1，4-二氢-6-甲基-3， 5-吡啶二羧酸酯苯磺酸盐。

本品主要成份为盐酸克林霉素。

本品为白色片。

辉瑞制药有限公司

海南斯达制药有限公司

国药准字H10950224

国药准字H20065268

1. 高血压本品适用于高血压的治疗。本品可单独应用或与其他抗高血压药物联合应用。高血压的控制是心血管风险综合管理的一部分，综合管理措施可能需要包括：血脂控制、糖尿病管理、抗血栓治疗、戒烟、体育锻炼和限制钠盐摄入。收缩压或舒张压的升高均增高心血管风险。在更高的基础血压水平上，每毫米汞柱血压的升高所带来的绝对风险增加会更高。降低血压获得风险降低的相对程度在有不同心血管绝对风险的人群中是相似的。严重高血压患者，略微降低血压就能带来较大的临床获益。对成人高血压患者，通常而言，降低血压可降低心血管事件的风险，主要是卒中、以及心肌梗死的风险。2、冠心病（CAD）慢性稳定性心绞痛本品适用于慢性稳定性心绞痛的对症治疗。可单独应用或与其他抗心绞痛药物联合应用。血管痉挛性心绞痛（Prinzmetal’s 或 变异型心绞痛）本品适用于确诊或可疑的血管痉挛性心绞痛的治疗。可单独应用也可与其他抗心绞痛药物联合应用。经血管造影证实的冠心病经血管造影证实为冠心病，但射血分数≥40%且无心力衰竭的患者，本品可减少因心绞痛住院的风险以及降低冠状动脉重建术的风险。

本品适用于链球菌属、葡萄球菌属及厌氧菌（包括脆弱拟杆菌、产气荚膜杆菌、放线菌等）所致的中、重度感染,如吸入性肺炎、脓胸、肺脓肿、骨髓炎、腹腔感染、盆腔感染及败血症等。

1.成人通常本品治疗高血压的起始剂量为5mg，每日一次，最大剂量为10mg，每日一次。 身材小﹑虚弱﹑老年﹑或伴肝功能不全患者，起始剂量为2.5mg，每日一次;此剂量也可为本品联合其它抗高血压药物治疗的剂量。 2.剂量调整应根据患者个体反应进行。一般的剂量调整应在7 ～14天后开始进行。如临床需要，在对患者进行严密监测的情况下，也可以快速地进行剂量调整。 3.治疗慢性稳定性或血管痉挛性心绞痛的推荐剂量是5～10mg，每日一次，老年及肝功能不全的患者建议使用较低剂量治疗，大多数患者的有效剂量为10mg。4.治疗冠心病的推荐剂量为5 ～10mg，每日一次。在临床研究中，大多数患者需要10mg/日的剂量。

静脉滴注： 1、成人：一日0.6-1.2g，分2-4次应用；严重感染：一日1.2-2.4g，分2-4次静脉滴注。 2、4周及4周以上小儿：一日15-25mg/kg，分3-4次应用；严重感染：一日25-40mg/kg、分3-4次应用。 3、静脉给药速度不宜过快，600mg的本品应加入不少于100ml的输液中,至少滴注20分钟。1小时输入的药量不能超过1200mg。

临床试验的经验由于临床试验进行的条件存在很大差异，一种药物在临床试验中观察到的不良反应发生率无法与另一种药物在临床试验中不良反应发生率进行直接比较，可能也不能反映临床实践中观察到的发生率。1.本品的安全性在美国等国外的临床研究中有了较为完整的数据，涉及患者超过11000名。总体而言，患者对于使用本品每日剂量达10mg范围内均有较好的耐受性。2.本品治疗过程中报道的不良反应，多为轻或中度。3.在本品10mg(N=1720)直接与安慰剂(N=1250) 对照的临床研究中，氨氯地平组由于不良反应停药的仅有1.5%，对比安慰剂组（约 1%）没有显著性的差别。最常见的副作用为头痛和水肿。在临床对照研究、开放研究或上市后应用中，患者下列事件的发生率0.1%，其相关性尚不确定，在此列出以提醒医生关注：(1)心血管系统:心律失常（包括室性心动过速以及房颤）﹑心动过缓﹑胸痛﹑低血压﹑外周局部缺血﹑晕厥﹑心动过速﹑体位性头晕﹑体位性低血压﹑血管炎。(2)中枢及外周神经系统:感觉减退﹑周围神经病变﹑感觉异常﹑震颤﹑眩晕。(3)胃肠系统:食欲减退﹑便秘﹑消化不良﹑吞咽困难﹑腹泻﹑肠胃胀气﹑胰腺炎﹑呕吐﹑牙龈增生。(4)全身 :过敏性反应﹑乏力﹑背痛﹑潮热﹑全身不适﹑疼痛﹑僵直﹑体重增加﹑体重下降。(5)肌肉骨骼系统 :关节痛﹑关节病﹑肌肉痛性痉挛﹑肌痛。(6)精神病学:性功能障碍（男性和女性）﹑失眠﹑神经质﹑抑郁﹑梦境异常﹑焦虑﹑人格障碍。(7)呼吸系统:呼吸困难﹑鼻衄。(8)皮肤及附属物:血管性水肿﹑多形性红斑﹑瘙痒﹑皮疹﹑红斑疹﹑斑丘疹。(9)特殊感觉:视觉异常﹑结膜炎﹑复视﹑眼痛﹑耳鸣。 泌尿系统:尿频﹑排尿异常﹑夜尿。 自主神经系统: 口干﹑多汗。(10)营养代谢:高血糖﹑口渴。(11)造血系统:白细胞减少﹑紫癜﹑血小板减少。在安慰剂对照研究中，这些事件的发生率小于1%，但是在所有多剂量的研究中，这些副反应的发生率在1%至2%。常规实验室检查数据在本品治疗中并没有临床显著性的变化。血钾、血糖、甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、尿酸、尿素氮或肌酐均没有临床相关变化。在 CAMELOT 及 PREVENT 研究中（见【临床试验】），其不良反应与前面报告的相似（见上）。外周性水肿是最常见的不良事件。上市后报告因为这些反应由未知样本量的人群自愿报告，因此无法可靠评价发生频率或确定与药物暴露的因果关系。以下上市后应用中发生的事件罕有报道，与药物的相关性尚未确定：男性乳房增大。在上市后应用中，有患者出现黄疸与转氨酶明显增高（多与胆道梗阻或肝炎的表现相一致）而需要住院治疗，其可能和氨氯地平相关。上市后报告表明：锥体外系疾病可能和使用苯磺酸氨氯地平有关。在以下患者中使用苯磺酸氨氯地平没有发现其他的安全性问题：慢性阻塞性肺病、代偿良好的充血性心力衰竭、冠心病、外周血管性疾病、糖尿病以及血脂异常。

对本品和林可霉素类过敏者禁用。

对氨氯地平及本品任何成分过敏者禁用。

风险总结上市后报告中关于孕妇使用络活喜的可用数据有限，不足以确定主要出生缺陷和流产的药物相关风险。对于孕妇和胎儿在妊娠期高血压控制不佳存在风险[见“疾病相关的孕妇和/或胚胎/胎儿风险”]。在动物生殖研究中，以最大推荐人用剂量（MRHD）的大约 10 倍和 20 倍剂量分别向器官形成期的孕鼠和孕兔经口给予马来酸氨氯地平时，没有观察到发育受到不良影响的证据。但大鼠的产仔数显著减少（减少大约 50%），且宫内死胎数量显著增加（增加大约 5 倍）。研究已证明，氨氯地平在该剂量下能够延长大鼠的妊娠期和产程[见“动物数据”]。 适用人群出现主要出生缺陷和流产的预计背景风险尚不明确。所有妊娠均有出生缺陷、流产或其他不良结果的背景风险。在美国普通人群中，临床确诊妊娠的主要出生缺陷和流产的预计背景风险分别为 2% - 4% 和 15% - 20%。疾病相关的孕妇和/或胚胎/胎儿风险妊娠期高血压增加孕妇出现先兆子痫、妊娠糖尿病、早产和分娩并发症（例如，需要剖宫产和产后出血）的风险。高血压增加胎儿出现宫内生长受限和宫内死胎的风险。应仔细监测有高血压的孕妇，并予以相应的管理。动物数据 当妊娠大鼠及兔在各自的主要器官形成时期经口接受高达 10 mg 氨氯地平/kg/天（按体表面积算，分别为 MRHD 的 10 倍和 20 倍）的马来酸氨氯地平时，未发现致畸性或其他胚胎/胎儿毒性。然而在大鼠交配前、整个交配和受孕期间接受马来酸氨氯地平（剂量相当于 10 mg 氨氯地平/kg/天）治疗 14 天的大鼠中，观察到窝数显著减少（大约50%），子宫内死亡数量显著增加（约 5 倍）。研究已证明，马来酸氨氯地平在该剂量下能够延长大鼠的受孕期和分娩期。哺乳风险总结 基于已发表的临床哺乳研究的有限数据，人乳中存在氨氯地平，估计婴儿相对剂量的中位数为 4.2%。尚未观察到氨氯地平对母乳喂养婴儿产生不良反应。关于氨氯地平对乳汁生成的影响，尚无可用数据。

有临床数据提示，本品（2.5 mg～5 mg/天）在 6～17 岁儿童患者有效（见【临床试 验】）。6 至 17 岁儿童高血压患者应用本品的推荐剂量为 2.5 mg 至 5 mg，每日一次。尚 无儿童患者每日应用本品 5mg 以上剂量的研究（见【临床试验】）。 尚无本品对 6 岁以下儿童患者的血压影响资料。

目前尚没有充分的临床研究以确定老年患者（65 岁以上）与年轻患者对本品的反应是否不同。其他的临床应用中没有发现老年患者与年轻患者在反应上的差别。一般来说，考虑到多数情况下老年人有肝﹑肾或心功能的减退及并发其他疾病或合用其他药物的可能更大，老年患者的剂量选择要谨慎，通常开始宜用剂量范围内的低剂量。老年患者对本品的清除率降低，导致曲线下面积（AUC）增加约40 ～60%，因此宜从小剂量起始。

药理作用氨氯地平是一种二氢吡啶钙拮抗剂（亦称钙离子拮抗剂或慢通道阻滞剂），能够抑制钙离子跨膜进入血管平滑肌和心肌。实验数据显示氨氯地平与二氢吡啶及非二氢吡啶的结合位点均可结合。心肌和血管平滑肌的收缩过程依赖于细胞外钙离子通过离子通道进入细胞内完成。氨氯地平可选择性抑制钙离子跨膜转运，对血管平滑肌细胞的作用比心肌细胞的作用强。体外实验可观察到该药存在负性肌力作用，但临床治疗剂量在活体动物实验中未观察到这一作用。氨氯地平不影响血清钙的浓度。在生理酸碱度范围内，氨氯地平是一种离子化的复合物（pKa=8.6），通过与钙通道受体在结合位点缓慢地结合/分解实现其逐步起效的作用。氨氯地平是一个外周动脉血管扩张剂，直接作用于血管平滑肌，从而降低外周血管阻力和血压。氨氯地平能够缓解心绞痛的具体机制还未完全确定，但考虑与以下因素有关：劳力型心绞痛：氨氯地平通过降低外周血管阻力（心脏后负荷）使心率-收缩压乘积降低，实现不同运动量级别的心肌需氧量的下降。血管痉挛型心绞痛：在体动物试验和体外人冠状血管试验研究显示氨氯地平可以抑制血管痉挛，恢复冠状动脉以及小动脉的血流灌注，从而适应钙、肾上腺素钾、血清素和血栓素A2 异构体的变化。在血管痉挛性（Prinzmetal’s 或变异型）心绞痛中，氨氯地平的作用主要来自于其对冠状动脉痉挛的抑制。药效学血液动力学：高血压患者服用治疗剂量的苯磺酸氨氯地平后，可引起血管舒张导致仰卧和站立血压下降。长期给药，血压的下降并不伴随心率或血浆儿茶酚胺浓度的显著变化。在慢性稳定性心绞痛患者的血液动力学研究中发现，快速静脉内给予苯磺酸氨氯地平可降低动脉血压并增加心率，但是在血压正常的心绞痛患者的临床研究中长期口服氨氯地平，对心率或血压并没有显著的影响。长期口服苯磺酸氨氯地平每日一次，对血压的控制效果至少维持 24 小时。年轻及老年患者的降压效果均与血浆浓度相关。应用氨氯地平血压下降的程度也与治疗前血压升高的程度相关；因此，中度高血压（舒张压 105～114 mmHg）患者的降压效果要比轻度高血压（舒张压 90～104 mmHg）患者强 50%。正常血压受试者的血压并没有显著的临床变化(+1/–2 mmHg)。肾功能正常的高血压患者，苯磺酸氨氯地平的治疗剂量可导致肾血管阻力下降，肾小球滤过率增加，以及有效肾血流增加，不影响滤过分数和蛋白尿。与其他钙离子通道拮抗剂一样，在正常心功能的患者应用苯磺酸氨氯地平治疗后，心脏功能的血液动力学检测在静止和运动（或踏步）时均显示心脏指数有小幅度的增加，且不伴有 dP/dt 或左心室舒张末期压或体积的变化。在血液动力学的研究中，动物或人体应用治疗剂量范围内的苯磺酸氨氯地平，即便是在人体中与 β 受体阻滞剂联合应用，也均没有出现负性肌力作用。在正常健康人及代偿良好的心衰患者中使用其他具有显著的负性肌力作用的药物也有相似的发现。电生理学作用：活体动物实验和临床实验中，苯磺酸氨氯地平不影响窦房结或房室传导功能。慢性稳定性心绞痛患者，静脉给药 10mg, A-H、H-V 传导以及起搏后窦房结恢复时间并没有显著性的改变。β-阻滞剂与苯磺酸氨氯地平联合用药患者亦可观察到类似结果。在高血压或心绞痛患者中联合应用氨氯地平以及 β 受体阻滞剂的临床研究中，未观察到对心电图参数的不良影响。仅有心绞痛的患者，应用氨氯地平没有改变心电图的传导间期，亦没有增加 AV 传导阻滞。毒理研究遗传毒性：马来酸氨氯地平在基因或染色体水平的遗传毒性试验结果均为阴性。生殖毒性：大鼠（雄性大鼠交配前 64 天起，雌性大鼠交配前 14 天起）经口给予马来酸氨氯地平剂量达 10mg/kg/天（以氨氯地平计，按体表面积换算，相当于体重为 50kg 人体最大推荐剂量10mg 的 8 倍），未见对生育力的明显影响。妊娠大鼠和兔在各自的主要器官形成时期经口给予马来酸氨氯地平剂量达 10 mg /kg/天（分别约为人最大推荐剂量的 10 倍和 20 倍），未见对胚胎胎仔生长发育的明显影响。然而在大鼠交配前、整个交配和受孕期间经口给予马来酸氨氯地平 10mg/kg/天，给药 14 天，可见窝数明显减少（大约 50%），宫内死胎数量明显增加（约 5 倍），且显示该剂量水平的马来酸氨氯地平能够延长大鼠的受孕期和分娩期。致癌性：小鼠和大鼠掺食法经口给予马来酸氨氯地平 0.5、1.25 和 2.5 mg/kg/日，连续给药 2年，未见致癌作用，小鼠高剂量大约相当于人最大推荐剂量，大鼠高剂量约为人最大推荐剂量的 2 倍。

国外文献显示，克林霉素磷酸酯注射剂不良反应情况如下： 1、胃肠道反应：常见恶心、呕吐、腹痛、腹泻等；严重者有腹绞痛部压腹泻（水样或脓血样），伴发热、异常口渴和疲乏（假膜性肠炎）。腹泻、肠炎和假膜性肠炎可发生在用药初期，也可发生在停药后数周。 2、血液系统：偶可发生白细胞减少、中性粒细胞减少、嗜酸性粒细胞增多和血小板减少等；罕见再生障碍性贫血。 3、过敏反应：可见皮疹、瘙痒等，偶见荨麻疹、血管性水肿和血清病反应等，罕见剥脱性皮炎、大疱性皮炎、多形性红斑和Steven-Johnson综合征。 4、肝、肾功能异常，如血清氨基转移酶升高、黄疸等。 5、静脉滴注可能引起静脉炎；肌内注射局部可能出现疼痛、硬结和无菌性脓肿。 6、其他：耳鸣、眩晕、念珠菌感染等。 7、国内克林霉素磷酸酯和盐酸克林霉素注射剂的不良反应报道有使用本品可能引起肾功能损害和血尿。另有极少数严重病例出现的不良反应包括呼吸困难、过敏性休克、急性肾功能衰竭、过敏性紫癜、抽搐、肝功能异常、胸闷、心悸、寒战、高热、头晕、低血压耳鸣、听力下降。

1.低血压:症状性低血压可能发生，特别是在严重的主动脉狭窄患者中。因本品的扩血管作用是逐渐产生的，服用本品后发生急性低血压的情况罕有报道。2.心绞痛加重或心肌梗死:极少数患者，特别是伴有严重冠状动脉阻塞性疾病的患者，在开始使用苯磺酸氨氯地平治疗或增加剂量时，可出现心绞痛恶化或发生急性心肌梗死。3.肝功能受损病人的使用:因本品通过肝脏大量代谢，并且肝功能不全患者的血浆清除半衰期（t1/2）为56 小时，因此本品用于重度肝功能不全患者时应缓慢增量。

1、下列情况应慎用： （1）胃肠道疾病或有既往史者，特别如溃疡性结肠炎局限性肠炎或抗生素相关肠炎（本品可引起假膜性肠炎）。 （2）肝功能减退。 （3）肾功能严重减退。 （4）有哮喘或其他过敏史者。 2、对本品过敏时有可能对其他克林霉素类也过敏。 3、对实验室检查指标的干扰:服药后血清丙氨酸氨基转移酶和门冬氨酸氨基转移酶可。 4、用药期间需密切注意大便次数，如出现排便次数增多，应注意假膜性肠炎的可能需及时停药并作适当处理。轻症患者停药后即可能恢复；中等至重症患者需补充水解质和蛋白质。如经上述处理无效，则应口服甲硝唑250-500mg，一日3次。如复发再次口服甲硝唑，仍无效时可改用万古霉素或者去甲万古霉素、口服，一次125-500mg每6小时1次，疗程5-10日。 5、为防止急性风湿热的发生，用本品治疗溶血性链球菌感染时，疗程至少为10日。导致不敏感微生物的过度繁殖或引起二重感染，一旦发生二重感染，应立即停药并采取相应措施。 6、本品偶尔会导致不敏愿微生物的过度繁殖或引起二重感染，日发生二重感染，应立即停药并采取相应措施。 7、疗程长者，需定期检测肝、肾功能和血常规。 8、严重肾功能减退和或、严重肝功能减退，伴严重代谢异常者，采用高剂量时需进行血药浓度监测。 9、本品不能透过血脑脊液屏障、故不能用于脑膜炎。 10、不同细菌对本品的敏感性可有相当大的差异，故药敏试验有重要意义。 11、孕妇及哺乳期妇女用药： （1）动物实验显示本品对胎儿无影响，但应用于孕妇尚缺乏经验，且本品可透过胎盘，故孕妇慎用。 （2）本品可分泌至母乳中，故哺乳期妇女慎用，使用本品时暂停哺乳。 12、儿童用药：出生4周以内的婴儿禁用本品。其他小儿服用本品时应注意观察重要器官的功能。 13、老年用药：患有严重基础疾病的老年人易发生腹泻或假膜性肠炎等不良反应，用药时需密切观察。 14、药物过量：尚不明确。

苯磺酸氨氯地平为 CYP3A 弱抑制剂，可能增加 CYP3A 底物浓度。1.1 其它药物对氨氯地平的影响（见【药代动力学】）CYP3A 抑制剂与中度和强度 CYP3A4 抑制剂（蛋白酶抑制剂，唑类抗真菌剂，大环内酯类如红霉素或克拉霉素，维拉帕米或地尔硫卓）合用，可导致氨氯地平全身性暴露量增加，并可能需要减少剂量。氨氯地平与 CYP3A 抑制剂同服时，应监测低血压及水肿症状，以确定是否需调整剂量。CYP3A 诱导剂当与已知 CYP3A4 诱导剂合用时，氨氯地平的血药浓度变化较大。无论合用药物时还是用药后，均需要密切监测血压，必要时进行剂量调整。特别是使用强度 CYP3A4 诱导剂（利福平、贯叶连翘提取物等）时。西地那非当西地那非和氨氯地平合用时，每种药品独立发挥各自的降压效果，故应监测低血压状况。1.2 氨氯地平对其它药物的影响（见【药代动力学】）辛伐他汀辛伐他汀与氨氯地平合用会增加辛伐他汀的暴露量。服用氨氯地平的患者应将辛伐他汀剂量限制在 20 mg/日以下。免疫抑制剂合用时，氨氯地平可增加环孢素或他克莫司的全身性暴露量。建议对环孢素和他克莫司的血谷浓度经常监测，并在适当的时候调整剂量。

1、本品属林可霉素类抗生素。为林可霉素的衍生物，抗菌谱与林可霉素相同，抗菌活性较林可霉素强4-8倍。对革兰阳性菌如葡萄球菌属（包括耐青霉素株）、链球菌属、白喉杆菌、炭疽杆菌等有较高抗菌活性。对革兰阴性厌氧菌也有良好抗菌活性，拟杆菌属包括脆弱拟杆菌、梭杆菌属、消化球菌、消化链球菌、产气荚膜杆菌等大多对本品高度敏感。革兰阴性需氧菌包括流感嗜血杆菌、奈瑟菌属及支原体属均对本品耐药。本品与青霉素、氯霉素、头孢菌素类和四环素类之间无交叉耐药，与大环内酯类有部分交叉耐药，与林可霉素有完全交叉耐药性。 2、本品的作用机制是与细菌核糖体50S亚基结合。阻止肽链的延长，从而抑制细菌细胞的蛋白质合成。本品系抑菌药，但在高浓度时，对某些细菌也具有杀菌作用。