瑞格列奈二甲双胍片(Ⅰ)

瑞格列奈二甲双胍片(Ⅰ)

替莫唑胺胶囊

本品为复方制剂，其组份为瑞格列奈和盐酸二甲双胍。

替莫唑胺。

江苏豪森药业集团有限公司

Orion Corporation

国药准字H20143248

注册证号H20171090

本品配合饮食控制和运动，用于改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。适用于已经使用格列奈类和盐酸二甲双胍联合治疗的患者，或使用格列奈类或盐酸二甲双胍单药治疗而血糖控制不佳的患者。本品不适用于1型糖尿病患者或糖尿病酮症酸中毒的治疗，因为它对这些情况并没有效果。

本品用于治疗：新诊断的多形性胶质母细胞瘤，开始先与放疗联合治疗，随后作为辅助治疗。常规治疗后复发或进展的多形性胶质母细胞瘤或间变性星形细胞瘤。

1、推荐剂量：应根据患者当前的治疗方案.疗效以及耐受情况确定本品的个体化给药方案。每日可给药2-3次，每日最大剂量不应超过8mg瑞格列奈/2000mg盐酸二甲双胍。每次的服用剂量不应超过4mg瑞格列奈/1000mg盐酸二甲双胍。使用本品进行联合治疗时，应由医生根据患者情况制定个体化的起始剂量和维持剂量。应定期监测血糖以确定患者对本品的治疗应答反应。通常在餐前15分钟以内服用本品，服药时间也可掌握在餐前即刻至餐前30分钟内。患者若漏餐，则应针对此餐相应的减少一次服药。 2、盐酸二甲双胍单药治疗不能有效控制血糖的患者：对于盐酸二甲双胍单药治疗不能有效控制血糖的2型糖尿病患者，如果适合使用瑞格列奈二甲双胍片治疗，推荐本品的起始剂量为1mg瑞格列奈/500mg盐酸二甲双胍，每日两次随餐服用，根据血糖控制情况逐渐增加剂量，以降低瑞格列奈的低血糖风险。 3、格列奈类单药治疗不能有效控制血糖的患者：对于瑞格列奈单药治疗不能有效控制血糖的2型糖尿病患者，如果适合使用瑞格列奈二甲双胍片治疗，推荐本品中盐酸二甲双胍的起始剂量为500mg，每日两次，根据血糖控制情况逐渐增加剂量，以降低与盐酸二甲双胍有关的胃肠道副作用。 4、目前正在同时服用瑞格列奈和盐酸二甲双胍的患者：对于由瑞格列奈和盐酸二甲双胍联合治疗转换为本品的患者，起始剂量可与患者当前联合治疗中的瑞格列奈和盐酸二甲双胍的剂量相近（但不能超过当前剂量）。可按需增加本品至每日最大剂量以达到血糖控制目标。在既往使用其它口服降糖药转换为本品治疗的患者中，尚未开展本品的安全性和有效性研究。由于血糖控制有可能发生变化，应谨慎实施任何治疗变更，并进行适当的监测。

新诊断的多形性胶质母细胞瘤的成人患者：同步放化疗期：口服本品，每日剂量为75mg/m2，共42天，同时接受放疗(60Gy分30次)；随后接受6个周期的本品辅助治疗。根据患者耐受程度可暂停用药，但无需降低剂量。同步放化疗期如果符合以下条件：绝对白细胞计数≥1.5×109/L，血小板计数≥100×109/L，普通毒性标准(CTC)-非血液学毒性≤1级(除外脱发、恶心和呕吐)，本品可连续使用42天，直至49天。治疗期间每周应进行全血细胞计数。在同步化疗期间应按血液学和非血液学毒性标准(表1)暂停或终止服用本品。(其余详见说明书)。

本品在以下患者中禁用： 1、1型糖尿病患者，C-肽阴性糖尿病患者。 2、肾功能损害（如血清肌酐≥1.5mg/dL（男性）或≥1.4mg/dL（女性），或肌酐清除率异常）。 3、肝功能损害、急性酒精中毒、酒精依赖。 4、哺乳期妇女。 5、急性或慢性代谢性酸中毒患者，包括糖尿病酮症酸中毒。糖尿病酮症酸中毒应使用胰岛素治疗。 6、合并使用吉非贝齐的患者。 7、已知对瑞格列奈、盐酸二甲双胍过敏的患者或对本品中的任何赋形剂过敏的患者。

最多发生的不良反应是胃肠道功能紊乱。详见说明书。

孕妇及哺乳期妇女用药：对妊娠期妇女使用该药尚未进行研究。在用大鼠和兔所进行的临床前研究中，给药150mg/m2曾有致畸和/或胎儿毒性的报道。因此替莫唑胺不应常规用于妊娠期妇女，如果妊娠期内必须使用该药，应将可能对胎儿造成的潜在风险告知病人。对于可能怀孕的妇女，应劝阻其在接受替莫唑胺治疗或在终止替莫唑胺治疗后6个月内怀孕。替莫唑胺是否可经母乳分泌尚不可知，因此替莫唑胺胶囊不应用于哺乳期妇女。儿童用药：尚无3岁以下多形性胶质母细胞瘤患儿使用该药的临床经验；对于3岁以上胶质瘤儿童患者，使用该药的临床经验有限。老年用药：与年轻患者相比，老年患者（＞70岁）中性粒细胞减少及血小板减少的可能性较大。

本品配合饮食控制和运动，用于改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。适用于已经使用格列奈类和盐酸二甲双胍联合治疗的患者，或使用格列奈类或盐酸二甲双胍单药治疗而血糖控制不佳的患者。本品不适用于1型糖尿病患者或糖尿病酮症酸中毒的治疗，因为它对这些情况并没有效果。

本品用于治疗：新诊断的多形性胶质母细胞瘤，开始先与放疗联合治疗，随后作为辅助治疗。常规治疗后复发或进展的多形性胶质母细胞瘤或间变性星形细胞瘤。

瑞格列奈在瑞格列奈的临床试验中，导致患者中止瑞格列奈治疗的最常见的不良反应（>5%）是低血糖。盐酸二甲双胍在盐酸二甲双胍治疗中，胃肠道反应（如腹泻、恶心、呕吐）是最常见的不良反应（>5%），在更高的盐酸二甲双胍剂量下发生更频繁。

1、乳酸酸中毒： （1）盐酸二甲双胍：乳酸酸中毒是罕见但非常严重的代谢并发症，在使用本品治疗期间，可能因二甲双胍蓄积而发生乳酸酸中毒；当这种并发症出现时，大约有50%的致命性病例。乳酸酸中毒也可在多种病理生理条件下发生，包括糖尿病以及存在严重的组织灌注不足和低氧血症时。乳酸酸中毒的特征表现为血中乳酸浓度升高（5mmol/L）。血pH值下降，伴有阴离子间隙增加和乳酸盐/丙酮酸盐比值增大的电解质紊乱。通常，当血浆二甲双胍浓度；5μg/mL时，乳酸酸中毒的原因与二甲双胍有关。据报道，在接受盐酸二甲双胍治疗的患者中，乳酸酸中毒的发生率非常低（大约为0.03例/1，000患者-年暴露，致命性病例大约为0.015例/1000患者-年暴露）。在盐酸二甲双胍的暴露超过20000患者-年的临床试验中，没有报告乳酸酸中毒。所报告的病例主要发生于伴有严重肾功能损害的糖尿病患者中，包括固有肾病和肾脏灌注不足，且通常在具有多种内/外科问题并使用多种伴随药物的情况下。对于需要药物治疗的充血性心力衰竭患者，尤其是那些具有不稳定的或急性充血性心力衰竭的患者，存在灌注不足和低氧血症风险，这些患者发生乳酸酸中毒的风险升高。发生乳酸性酸中毒的危险随着患者肾功能损害的程度以及年龄增大而增加。因此，在服用本品的患者中，通过常规监测肾功能，以及使用最低的本品有效剂量，可显著降低乳酸酸中毒风险。尤其是在老年患者的治疗中，应密切监测肾功能。在80岁（含）以上的患者中，不应使用本品治疗，除非肌酐清除率测定显示肾功能没有下降，因为这些患者更易发生乳酸酸中毒。此外，当出现任何与低氧血症、脱水和败血症有关的症状时应立即停止服用本品。由于肝功能损害可显著限制清除乳酸的能力，本品应避免在具有临床或实验室证据的肝病患者使用。服用本品的患者应避免急性或慢性过量酒精的摄入，因为酒精会增强盐酸二甲双胍对乳酸盐的代谢作用。此外，在进行血管内注射造影剂的放射学检查前，以及在任何外科手术前，应临时停用本品。乳酸酸中毒的发生常常难以觉察，起初仅伴有一些非特异性症状，如乏力、肌痛、呼吸窘迫、嗜睡和非特异性的腹部不适。更严重的酸中毒可能还伴有体温下降，低血压和顽固性的心动过缓。患者以及医生充分意识到出现这些症状的可能的重要意义，应告知患者在出现这类症状时立即通知医生，并停止使用本品，血清电解质，酮，血糖，特别是血pH值，乳酸盐浓度甚至血液中二甲双胍的浓度都具有重要的参考价值（参见警告与注意事项）。一旦患者已稳定使用某一剂量水平的本品，如出现胃肠道症状（常见于初始治疗），则可能与药物无关。此后发生的胃肠道症状可能是因乳酸酸中毒所致或其它严重疾病所致。在服用本品的患者中，如果空腹静脉血浆乳酸浓度超过正常范围上限但低于5mmol/L，并不意味着可能会发生乳酸酸中毒，这种情形可用其他机制进行解释，例如未能很好控制糖尿病或肥胖，剧烈运动或样品处理中的技术问题。在所有伴有代谢性酸中毒的患者中，如果没有酮症酸中毒的证据（酮尿症和酮血症），应怀疑乳酸酸中毒。乳酸酸中毒是一种医疗急症，患者必须在医院内接受治疗。如果正在服用本品的患者发生了乳酸酸中毒，应立即停用本品，并迅速采取常规支持疗法。因为二甲双胍可被透析清除（在血液动力学良好状态时，其清除率可高达170mL/分），推荐进行快速血液透析，以纠正酸中毒，并清除蓄积的二甲双胍。这种处理方法可迅速改善症状并恢复病情。 （2）肾功能评估：二甲双胍可经肾脏大量排泄，随着肾功能损害程度的加重，二甲双胍蓄积和乳酸酸中毒的风险随之增加。因此，肾功能损害患者禁用本品治疗。在开始本品治疗前应评估肾功能，此后至少每年评估一次，肾功能被证实为正常才能使用本品。对预期发生肾功能损害的患者，应增加肾功能评估的频率；如果出现肾功能损害证据，应停用本品。 （3）使用血管内碘造影剂的放射性研究：放射诊断检查中使用含碘造影剂（血管内给药）可导致肾功能衰竭。这可能引起二甲双胍的蓄积并且可能发生乳酸酸中毒。因此，根据肾功能的情况，必须在检查前48小时或在检查时停用本品，并且在检查后48小时，经重新评估肾功能结果正常后才可以重新使用。 （4）外科手术：在择期外科干预前48小时必须停用本品，而且直到48小时后重新评估肾功能结果正常后才可以重新使用。 （5）肝功能损害：已经发现肝功能损害与一些乳酸酸中毒的案例有关。所以肝功能损害的患者一般应避免使用本品。 （6）酒精摄入：酒精可增强二甲双胍对乳酸代谢的影响。应告诫患者服用本品时避免过量饮酒。 （7）与NPH-胰岛素联用：瑞格列奈瑞格列奈不适用于与NPH-胰岛素联用。在7项对照临床试验中，瑞格列奈与NPH-胰岛素联合治疗发生了6例（1.4%）心肌缺血的严重不良事件，单用胰岛素的患者出现1例（0.3%）此类事件。 2、孕妇及哺乳期妇女用药：妊娠及哺乳期妇女禁用本品。 3、儿童用药：本品在儿童患者中的安全性和有效性尚未确定。故儿童禁用。 4、老年用药：健康志愿者在三餐前接受2mg瑞格列奈治疗后，在65岁以下的受试者组与65岁以上的受试者组之间，瑞格列奈的药代动力学没有显著差异。由于高龄患者通常伴有肾功能减退而可能导致二甲双胍的药代动力学发生改变，因此，在高龄患者中应谨慎调整本品的剂量，以确定可充分控制血糖的最低剂量。在老年患者中，尤其是80岁以上的患者中，应根据细致的肾功能评估调整本品剂量。 5、药物过量：瑞格列奈二甲双胍片：没有瑞格列奈二甲双胍片过量用药的相关数据。与单药成份有关的结果详见如下。瑞格列奈：在一项临床试验中，受试者为期14天服用剂量不断增加（剂量高达80mg/day）的瑞格列奈后，报道出现眩晕.头痛和腹泻。当这些高剂量药物随餐服用时，没有发生低血糖。没有意识丧失或神经学表现的低血糖患者，也应该通过口服葡萄糖和调整药物剂量和/或进餐方式进行积极地治疗。在医生确定患者脱离危险之前应该保持密切监测。应该对患者进行至少24到48小时的密切监测，因为低血糖症会在表面上恢复之后复发。没有证据表明瑞格列奈可经过血液透析排泄。伴有昏迷.癫痫或其他的神经学上损伤的严重低血糖反应很少发生，但如果发生医疗紧急事故则需要立刻住院治疗。如果确诊或怀疑是低血糖昏迷，应该给患者快速静脉注射浓的葡萄糖溶液（50%）。此后应该持续输注稀葡萄糖溶液（10%），以维持血糖浓度在100mg/dL以上。盐酸二甲双胍：已出现过盐酸二甲双胍的过量用药，包括摄入50克以上的盐酸二甲双胍。约10%的患者报道出现低血糖，但是尚未确定与盐酸二甲双胍的因果关系。已经报道称盐酸二甲双胍过量用药的患者中大约有32%的患者出现乳酸酸中毒。在良好的血液动力学状态下，二甲双胍可经透析清除，其清除率高达170mL/min。所以，怀疑盐酸二甲双胍过量用药的患者可使用血液透析来清除血液中蓄积的药物。

在一项治疗时间延长到42天的小规模试验中，接受本品和放疗合并治疗的患者是卡氏肺囊虫性肺炎的高危者。因此对于接受42天（最多为49天）合并治疗的全部患者需要预防卡氏肺囊虫性肺炎发生。 在较长期的给药方案治疗期间，接受替莫唑胺治疗期间卡氏肺囊虫性肺炎发生率可能较高。不管何种治疗方案，都应密切观察替莫唑胺治疗的全部患者（特别是接受类固醇治疗患者）发生卡氏肺囊虫性肺炎的可能性。 止吐治疗：恶心和呕吐常与本品相关，服用本品前后可使用止吐药。指导原则为： 新诊断多形性胶质母细胞瘤的患者： 1.在开始接受替莫唑胺合并治疗前，建议采用止吐药预防， 2.在辅助治疗期间，极力建议采用止吐药预防。 神经胶质瘤复发或进展的患者：在以前治疗周期中出现过重度（3或4级）呕吐的患者需要止吐药治疗。 男性患者：服用替莫唑胺的男性患者应采取有效的避孕措施。替莫唑胺具有遗传毒性，因此在治疗过程及治疗结束后6个月之内，男性应避孕。由于接受替莫唑胺治疗有导致不可逆不育的可能，在接受该治疗之前应冰冻保存精子。 肝肾功能损害者：肝功能正常的病人与肝功能轻中度异常的病人药代动力学结果相似；严重肝功能异常(Child'sClassI