注射用雷替曲塞

注射用雷替曲塞

复方环磷酰胺片

本品主要成分为雷替曲塞。

本品为复方制剂，其组分为环磷酰胺（C7H15Cl2N2O2P•H2O）50mg，人参茎叶总皂苷50mg。

南京正大天晴制药有限公司

天津金世制药有限公司

国药准字H20090325

国药准字H12021006

本品适用于在患者无法接受联合化疗时，本品可单药用于治疗不适合5-Fu/亚叶酸钙的晚期结直肠癌患者。

适用于恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、淋巴细胞白血病、神母细胞瘤、卵巢癌、乳癌以及各种肉瘤及肺癌等。

1、成人：推荐剂量为3mg/m2。用50-250ml0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液溶解稀释后静脉输注，给药时间15分钟，如果未出现毒性，可考虑按上述治疗每3周重复给药1次。本药应避免与其它药物混合输注。 2、增加剂量会致使危及生命或致死性毒性反应的发生率升高，所以不推荐剂量大于3mg/m2。 3、每次用药治疗前需检查全血细胞计数（包括白细胞分类计数和血小板计数）和肝、肾功能。治疗前应该白细胞计数﹥4.0×109/L、中性粒细胞计数﹥2.0×109/L和血小板计数﹥1.0×1011/L。出现毒性反应时，下一周期用药需延迟至不良反应消退；尤其是胃肠道毒性（腹泻或粘膜炎）及血液学毒性（中性粒细胞减少或血小板减少）需完全恢复才可进行后续治疗。出现胃肠道毒性者应至少每周检查一次全血细胞计数以监测血液学毒性。 4、根据前一治疗周期观察到的最严重的胃肠道及血液学毒性等级，只要这类毒性已完全消退。推荐按前一周期最严重的胃肠道、血液学毒性（以下毒性均按WHO标准分级）进行剂量调整： （1）剂量减少25%：血液学毒性（中性粒细胞减少或者血小板减少）3级或胃肠道毒性2级（腹泻或粘膜炎）。 （2）剂量减少50%：血液学毒性（中性粒细胞减少或者血小板减少）4级或胃肠道毒性3级（腹泻或粘膜炎）。 （3）一旦减量，后续治疗的剂量也须按减量后给药。 5、出现4级胃肠道毒性（腹泻或粘膜炎），或3级胃肠道毒性伴4级血液学毒性时必须中止治疗。同时迅速给予标准支持治疗，包括静脉补水和造血功能支持。临床前研究提示可以使用亚叶酸治疗，按照临床经验需每6小时静脉注射25mg/m2亚叶酸直至症状缓解。对于此类患者建议停用本药。 6、肾功能不全：血清肌酐异常者，每次用药治疗前应监测肌酐清除率。对于因年龄或体重下降等因素使血清肌酐可能与肌酐清除率相关性不好而血清肌酐正常的患者，应按相同程序操作。 7、肝功能不全：对于轻到中度的肝功能损害患者不需调整剂量。但是因为部分药物经粪便排出，且这些患者预后较差，故应慎用本药。本药未在重度肝功能损害患者中进行研究，因此对于显性黄疸或肝功能失代偿的患者不推荐使用。

口服。成人常用量，一次1片，一日3～4次。

1、孕妇、治疗期间妊娠或哺乳期妇女禁用。在使用本药之前，应排除妊娠可能。 2、重度肾功能损害者禁用。

骨髓抑制为最常见的毒性，白细胞往往在给药后10～14天最低，多在第21天恢复正常，血小板减少比其他烷化剂少见；常见的副反应还有恶心、呕吐。严重程度与剂量有关。 环磷酰胺的代谢产物可产生严重的出血性膀胱炎，大量补充液体可避免。本品也可致膀胱纤维化。 当大剂量环磷酰胺（按体重50mg/kg）与大量液体同时给予时，可产生水中毒，可同时给予呋塞米以防止。 环磷酰胺可引起生殖系统毒性，如停经或精子缺乏，妊娠初期给药可致畸胎。 长期给予环磷酰胺可产生继发性肿瘤。 用于白血病或淋巴瘤治疗时，易发生高尿酸血症及尿酸性肾病。 少见的副作用有发热、过敏、皮肤及指甲色素沉着、粘膜溃疡、谷丙转氨酶升高、荨麻疹、口咽部感觉异常或视力模糊。

孕妇及哺乳期妇女用药：孕妇用药特别在妊娠初期的三个月，由于环磷酰胺有致突变或畸胎作用，可造成胎儿死亡或先天性畸形。本品在乳汁中排出，在开始用复方环磷胺片治疗时必须终止哺乳。儿童用药：本品进进行该项实验且无可靠参考文献。老年用药：本品未进行该项实验且无可靠参考文献。

本品适用于在患者无法接受联合化疗时，本品可单药用于治疗不适合5-Fu/亚叶酸钙的晚期结直肠癌患者。

适用于恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、淋巴细胞白血病、神母细胞瘤、卵巢癌、乳癌以及各种肉瘤及肺癌等。

1、国外临床试验信息：与其他细胞毒性药物相似，雷替曲塞给药会产生一些不良反应。主要包括对胃肠道、血液系统及肝酶的可逆性影响。 （1）胃肠道系统： ①最常见的不良反应为恶心（58%）、呕吐（37%）、腹泻（38%）和食欲不振（28%）。较少见的不良反应包括粘膜炎、口炎（包括口腔溃疡）、消化不良和便秘，有报道胃肠道出血可能与粘膜炎和/或血小板减少有关。 ②腹泻通常为轻或中度（WHO1/2级），可发生于雷替曲塞给药后任何时间，不过也有可能发生重度腹泻（WHO3/4级），且可能与并发的血液抑制尤其是白细胞减少（特别是中性粒细胞减少）有关。可停止给药或根据毒性反应的等级减小剂量（见用法用量）。 ③恶心和呕吐通常为轻度（WHO1/2级），常于用药一周内发生，可用止吐药治疗。 （2）造血系统：临床试验中报道的可能与药物有关的不良反应为白细胞减少（特别是中性粒细胞减少）、贫血和血小板减少（发生率分别为22%、18%和5%），可单独发生或并发，这些反应通常为轻到中度（WHO1/2），于用药后第1或2周内发生，第3周前恢复。也有可能发生重度（WHO3/4级）白细胞减少（特别是中性粒细胞减少）和WHO4级的血小板减少，可能会危及生命或致命，尤其与胃肠道毒性反应并发时。 （3）肝脏：临床试验中报道的常见药物不良反应为AST和ALT的可逆性升高（发生率分别为16%和14%），当这些变化与潜在的恶性肿瘤的进展无关时，通常表现为无症状和自限性。其他较少见的不良反应包括体重下降、脱水、外周性水肿、高胆红素血症和碱性磷酸酶升高。 （4）心血管系统：据报道，在治疗晚期结直肠癌临床试验中一些患者出现心律和心功能异常，范围从窦性心动过速、室上性心动过速到房颤和充血性心衰。使用雷替曲塞治疗的患者心律及心功能异常的发生率分别为2.8%和1.8%，而对照组患者的发生率分别为1.9%和1.4%。由于多数异常与潜在的情状如败血症及脱水同时发生，且治疗前超过三分之一的患者已发生心血管异常，故不能确定与给药间的因果关系。 （5）肌肉骨骼和神经系统：据报道，在临床研究中接受雷替曲塞治疗的患者有不到2%发生关节痛和张力过强（通常为肌痉挛）等可能与药物有关的不良反应。 （6）皮肤、附件和特殊感官：临床试验中常见报道为皮疹（发生率14%），有时伴有瘙痒，其他较少见的反应有脱皮、脱发、出汗、味觉异常和结膜炎。 （7）全身：临床试验中最常见的反应为乏力（发生率49%）和发热（发生率22%），通常为轻到中度，在用药一周内发生，且可逆。有可能发生重度乏力并伴有身体不适和流感样症状，其他较少见的反应为腹痛、疼痛、头痛、蜂窝织炎和败血症。 2、国内临床试验信息： （1）在国内进行了一项多中心，随机盲法、阳性药物平行对照的临床研究，评价注射用雷替曲塞（3mg/m2）联合奥沙利铂（130mg/m2）（21天重复）与5-FU/CF(375mg/m2/200mg/m2)联合奥沙利铂（130mg/m2）（21天重复）比较治疗局部晚期或转移性结直肠癌患者的疗效和安全性。本试验入组患者216例，试验组113例。分析安全集（SS）214例，试验组112例。 （2）国内临床试验显示本品联合奥沙利铂的不良反应主要包括恶心、呕吐、乏力、腹泻、中性粒细胞减少、贫血、血小板减少、转氨酶升高等。试验组粒细胞减少的发生率高于对照组，但两组因粒细胞缺乏所致的剂量调整无明显差别，两组使用升白药物患者的比例相当，未发生与粒细胞减少相关的严重不良事件。转氨酶升高多为Ⅰ/Ⅱ度，无症状且可逆。与对照组相比III/IV度转氨酶升高的发生率两组间无明显差别。 （3）试验组与对照组相比，恶心（57.1%/75.5%，P=0.006）、呕吐（37.5%/60.8%，P=0.001）的发生率明显降低。

1、本品须由掌握肿瘤化疗并能熟练处理化疗相关的毒性反应的临床医师给药或在其指导下使用。接受治疗的患者应配合监护，以便及时发现可能的不良反应（尤其是腹泻）并处理。 2、与其他细胞毒性药物一样，造血功能低下、一般状况差、既往经放疗者慎用。 3、老年患者更易出现毒性反应，尤其是胃肠道毒性（腹泻或粘膜炎），应严格监护。 4、本药部分经由粪便排泄（见药代动力学），因此轻度到中度的肝功能损害者应慎用，而重度肝功能损害者不推荐使用。 5、夫妻任何一方接受本药治疗期间以及停药后至少6个月内应避孕。 6、无药液外渗的临床经验，但动物试验时药液外渗无明显刺激性反应。 7、雷替曲塞系细胞毒性药物，药物配制及操作按同类药物常规进行。 8、此前使用5-氟尿嘧啶治疗方案疾病仍然进展的晚期肿瘤患者可能会对雷替曲塞产生耐药性。 9、孕妇及哺乳期妇女用药： （1）夫妻任何一方接受本药治疗期间以及停药后至少6个月内应避孕。 （2）孕妇、哺乳期妇女或治疗期间妊娠者禁用。用药前需排除妊娠。 （3）生殖试验显示雷替曲塞可损害雄性大鼠生殖力，停药3个月后恢复。雷替曲塞可致孕鼠出现死胎和胚胎畸形。 10、儿童用药：本药在儿童中使用的安全性和有效性尚未确立，暂不推荐。 11、老年用药：参照成人的用法用量，但同其他细胞毒药物一样，本药应慎用。老年患者更容易出现毒性反应。应对不良反应尤其是胃肠道毒性（腹泻或粘膜炎）进行严格监护。 12、药物过量： （1）目前尚无确切有效解毒剂。一旦超量使用可考虑使用亚叶酸治疗。根据经验，每6小时静脉注射25mg/m2亚叶酸，越晚使用亚叶酸效果越差。 （2）超量用药预期不良反应容易扩大。应仔细监测有关胃肠道和血液学的毒性征兆并有针对性采取措施治疗。

1.下列情况应慎用：骨髓抑制、有痛风病史、肝功能损害、感染、肾功能损害、肿瘤细胞浸润骨髓、有泌尿素结石史、以前曾接受过化疗或放射治疗。 2.用药期间须定期检查白细胞计数及分类、血小板计数，肾功能（尿素氮 肌酐消除率），肝功能（血清胆红素、谷丙转氨酶）及血清尿酸水平。 3.肾功能损害时，环磷酰胺的剂量应减少至治疗量的1/2～1/3。 4.白血病、淋巴瘤病人出现尿酸性肾病时，可采用以下的方法预防，大量补液、碱化尿液及（或）给予别嘌醇。 5.当肿瘤细胞浸润骨髓或以往的化疗或放射治疗引起严重骨髓抑制，环磷酰胺的剂量应减少至治疗量的1/2～1/3。 6.如有明显的白细胞减少（特别是粒细胞减少）或血小板减少，应停用本品。 7.对诊断的干扰：本品可使血清胆碱酯酶减少，血及尿中尿酸水平增加。