碘海醇注射液

碘海醇注射液

艾度硫酸酯酶β注射液

本品主要成分为碘海醇。

活性成份:艾度硫酸酯酶β。 辅料:磷酸氢二钠，磷酸二氢钠，氯化钠，聚山梨酯20，注射用水适量。

福安药业集团宁波天衡制药有限公司

北海康成(北京)医药科技有限公司

国药准字H20083569

国药准字SJ20200022

本品用于心血管造影、动脉造影、尿路造影、静脉造影、CT增强检查；颈、胸和腰段椎管造影、经椎管蛛网膜下腔注射后CT脑池造影；关节造影、经内窥镜胰胆管造影（ERCP）、疝或瘘道造影、子宫输卵管造影、涎腺造影、经皮肝胆管造影（PTC）、窦道造影、胃肠道造影和“T”型管造影等。

用于确诊的黏多糖贮积症Ⅱ型（MPS Ⅱ，亨特综合征）患者的酶替代治疗。本品尚未在38个月龄以下儿童中开展临床试验。

给药剂量取决于检查的种类、病人的年龄、体重、心输出量和全身情况及使用的技术。一般而言，该药的常用碘浓度和容量与目前使用的其它含碘造影剂相似。和其它造影剂一样，在用药前后都必须保证体内有充足的水分。

1.推荐剂量 Hunterase的推荐剂量方案为0.5mg/kg体重，每周一次静脉输注。Hunterase是一种静脉注射浓缩液，使用前须采用100 mL 0.9％氯化钠注射液稀释。每瓶Hunterase含2.0 mg/mL艾度硫酸酯酶β蛋白溶液(6.0 mg)，可抽取体积为3.0 mL,仅供一次性使用。 建议使用配备0.2微米(um)过滤器的输液器。 应在1-3小时内完成总体积输注。如果发生输液反应，患者可能需要延长输注时间，但是，输注时间不应超过8小时。在输注开始前15分钟内，初始输注速率应为8 mL/hr。如果输注的耐受性良好，可每15分钟增加8 mL/hr，以在规定时间内给予全部药液量。但是，输注速率不得超过100 mL/hr。如果发生输液反应，根据临床判断，可以减慢输注速率和/或暂停输注，或停止输注。Hunterase不应在输液管内与其他产品同时进行输注。 2.制备和给药说明 使用无菌技术，Hunterase应由专业医护人员进行制备和给药。 根据患者的体重和0.5mg/kg推荐剂量确定应给予的Hunterase总体积和所需药瓶数量。 患者体重(kg) x0.5 mg

1、有明显的甲状腺病症患者。 2、对碘海醇注射液有严重反应既往史者。 3、有癫痫病史的人，不宜在蛛网膜下腔使用碘海醇。 4、有严重的局部感染或全身感染，而可能形成菌血症的患者，禁忌腰椎穿刺术。 5、鉴于怀孕期间应尽量避免接触放射线，故需权衡X线检查的利弊关系。除非医生认为必要，否则孕妇应禁用。 6、由于剂量限制，对造影时失败者，也不宜即时进行重复造影。

以下内容包括本品临床试验的不良反应、免疫原性、.上市 后不良反应以及同类药品的不良反应4个部分。 由于临床试验是在各种不同条件下进行的，因此观察到的某种药物临床试验中的不良反应发生率不能直接与其它药物临床试验中的不良反应发生率相比较，可能也不能反映临床实践中观察到的不良反应发生率。 1.本品临床试验中的不良反应 截至目前，本品进行了3项临床试验，每周一次接受Hunterase治疗的患者在临床试验期间发生的所有不良反应如下所述。 Ⅰ/Ⅱ期试验:_对31名6至35岁并患有MPSⅡ的男性患者进行了一项为期24周、单盲、活性药物对照的Hunterase 临床试验。31名患者均为既往接受过酶替代治疗的韩国人，所有受试者随机分配至三个试验组(Hunterase 0.5 mg/kg,每周一次: 10 例受试者; Hunterase 1.0 mg/kg，每周一次: 10例受试者；以及活性对照药Elaprase 0.5 mg/kg，每周一次: 11 例受试者)。该试验中，Hunterase的不良反应发生例数(发生率)分别为: 0.5 mg/kg组发生荨麻疹1例(10％)，瘙痒1例(10％)，病情

妊娠期 目前尚未在女性黏多糖贮积症Ⅱ 型患者中开展临床试验，尚不清楚对人体的潜在风险。因此除非有明确的必要性，否则妊娠期间不建议使用本品。 哺乳期 尚不清楚本品是否可经人乳汁分泌，本品应慎用于哺乳期女性。

本品用于心血管造影、动脉造影、尿路造影、静脉造影、CT增强检查；颈、胸和腰段椎管造影、经椎管蛛网膜下腔注射后CT脑池造影；关节造影、经内窥镜胰胆管造影（ERCP）、疝或瘘道造影、子宫输卵管造影、涎腺造影、经皮肝胆管造影（PTC）、窦道造影、胃肠道造影和“T”型管造影等。

用于确诊的黏多糖贮积症Ⅱ型（MPS Ⅱ，亨特综合征）患者的酶替代治疗。本品尚未在38个月龄以下儿童中开展临床试验。

1、常见的不良反应为轻度的感觉异常，如热感或暂时性的金属味觉。腹部不适或疼痛很罕见（发病率<1﹕1000），胃肠道反应如恶心、呕吐也很少见（发病率<1﹕100，但>1﹕1000）。过敏样反应较少见，通常表现为轻度的呼吸道和皮肤反应，如呼吸困难、皮疹、红斑、荨麻疹、瘙痒和血管性水肿，它们可在注射后立即出现也可在几天后出现。严重的反应如喉头水肿、支气管痉挛或肺水肿非常少见。过敏样反应可能与剂量和用药途径无关。严重反应的最初症状可能仅是轻微的过敏症状，必须马上停止继续使用造影剂，必要时应立即通过血管给药进行相应的治疗。使用β受体阻滞剂的病人其过敏反应的症状可能不典型，容易误为迷走神经反应。迷走神经反应可引起低血压和心律过缓，很少见。严重皮肤反应如多行性渗出性红斑或中毒性表皮坏死溶解症很少见。偶可发热伴寒战。碘中毒或“碘中毒性腮腺炎”是一种罕见的与使用碘造影剂有关的并发症，表现为腮腺的肿胀和触痛，可在检查后持续达10天。 2、和含碘造影剂有关的不良反应本质上一般都为轻到中度且为暂时性的，非离子型造影剂的不良反应要比离子型造影剂更少。重度反应和致死反应非常罕见。 3、在动脉内注射造影剂所引起的不良反应性质与注射的部位和剂量有关。选择性动脉造影或其它相应的技术操作可使目标器官处于高浓度造影剂状态，可能会引起相应器官的并发症。外周血管造影常会引起远端的热感和疼痛（发病率>1﹕10）。短暂性S-肌酐上升也很常见，但通常无临床意义。肾功能衰竭非常罕见。不过有致死病例的报道。冠状、脑或肾动脉注射后会引起动脉痉挛并导致局部出血。神经系统反应非常罕见，它们可为癫痫发作或短暂性运动或感觉障碍。偶可在随访的CT扫描时见到造影剂通过血脑屏障为脑皮质摄取，有时可伴短暂性意识模糊或皮层盲。严重的心脏并发症如心律紊乱、心功能减退或心肌缺血都很少见。 4、静脉造影后的血栓性静脉炎和静脉内血栓形成很少见。曾有极个别关节痛的病例报道。 5、鞘内注射后的不良反应可能在检查后几小时甚至几天后延迟出现。其发生率与单独腰穿相似。头痛、恶心、呕吐和头晕很常见，主要与穿刺点脑脊液渗漏引起蛛网膜下腔压力下降有关。有些病人会有严重的头痛并持续几天。不要抽出太多的脑脊液以避免压力过度下降。轻度的局部疼痛、外周感觉异常和根性疼痛偶可发生在注射的部位（发病率<1﹕10，但>1﹕100）。下肢疼痛和痛性痉挛偶有见到。脑膜刺激所致的畏光和假性脑膜炎偶有发生。症状明显的化学性脑膜炎非常罕见，也应考虑有感染性脑膜炎的可能。非常少见的反应有短暂性脑功能失调，包括癫痫发作、短暂性意识丧失、运动和感觉障碍。少数病人有EEG的改变。 6、体腔内使用时，全身性过敏反应少见。 7、ERCP：淀粉酶水平略有升高比较常见。ERCP检查后偶可在肾脏内见到造影剂，此情况提示ERCP后胰腺炎的危险性大为增加。也有发生坏死性胰腺炎的个案报道。 8、口服造影剂后偶可发生胃肠道不适。 9、子宫输卵管造影：常有下腹部短暂性轻度疼痛。 10、关节腔造影：造影术后疼痛比较常见。症状明显的关节炎罕见，此种病人应考虑感染性关节炎的可能。 11、疝造影：轻度的术后疼痛较常见。

药理作用 黏多糖贮积症Ⅱ型(MPS Ⅱ，也称亨特综合征)是一种X染色体连锁隐性疾病，由溶酶体酶艾度糖醛酸-2-硫酸酯酶(IDS) 缺乏引起。MPS Ⅱ患者由于IDS缺乏或不足，糖胺聚糖(GAG)在多种细胞的溶酶体中逐渐积累，导致细胞充血、器官肿大、组织破坏及系统功能障碍。 艾度硫酸酯酶β可提供外源性IDS 供细胞溶酶体摄取，该酶寡糖链上的甘露糖-6-磷酸(M6P)可与细胞表面的M6P受体结合，进入细胞溶酶体分解代谢积累的GAG。 毒理研究 遗传毒性 尚未开展艾度硫酸酯酶β的遗传毒性试验。 生殖毒性 雄性大鼠每周2次静脉注射艾度硫酸酯酶β 5mg/kg (以体表面积计算,约为人体推荐周剂量的1.6 倍)，对雄性大鼠的生育力未见明显影响。尚未在雌性动物中开展艾度硫酸酯酶β的生殖毒性试验。 致癌性尚未开展艾度硫酸酯酶β的长期致癌性试验。

1、含碘造影剂可能会引起过敏性反应或其他过敏现象。虽然碘海醇引起剧烈反应的风险甚微，但仍应事先制定紧急救治程序，以便发生严重的反应时能马上进行治疗。有过敏症或气喘病史，或是曾对含碘造影剂有不良反应的病人，使用此造影剂时需要特别小心。必需造影时，可考虑在造影前使用皮质类固醇及抗组胺剂。 2、一旦发现有大量造影剂流入病人脑内的迹象，可考虑使用巴比妥酸盐进行抗惊厥治疗。 （1）术前护理及术前用药：倘若病人需要镇静剂，可使用苯甲二氮卓。病人若感觉到强烈的痛楚，可服用止痛药。需确保病人在进行检查前有充足的水分。 （2）术后护理及术后用药：病人接受脊髓造影后，须仰卧病床，头部保持高抬至少6小时，并在24小时内不得自行移动。若怀疑病人的癫痫发病阈有所降低，需密切监护。 倘若癫痫发作，须马上给予抗癫痫治疗，例如把10mg苯甲二氮卓缓慢的注射入静脉。要防止复发，可在停止发病20～30分钟后，在肌肉内注射200mg苯巴比妥。鼓励病人进食流质食品和可以接受的固体食物。若发生持续性恶心或呕吐现象，应立即考虑进行静脉输液，以更换体液。必要时，可给予止吐剂。 （3）后备术后护理：在脊髓造影后，病人挺身端坐在轮椅上，可能会减少发生不良反应。这种挺身端坐姿势，可能有助于延迟造影剂向上身散播，并加强腰部蛛网膜的吸收能力。要告诫病人切记在术后24小时内不可弯身下俯。同时要指导病人，应尽量避免移动身体，以减少脑脊液泄漏。 3、体外试验表明非离子型造影剂对止血（即血凝固机理）的抑制作用比浓度相似的离子型造影剂为低。因此，血管造影应按标准步骤进行。血管造影导管应经常冲洗并避免血液和造影剂在注射器及导管中长时间接触。 4、对高危病人如患有严重肝脏或肾脏机能不全，甲状腺病及骨髓白血病的病人，使用时应特别小心，给予特别监护，且应避免脱水。必要时术后进行透析治疗。 5、碘造影剂可加重重症肌无力的症状。嗜铬细胞瘤患者进行静脉注射时，应预防性地给予α－受体阻断剂，以避免出现高血压危象。血清内肌酸酐浓度超过500μmol/L的糖尿病患者，应避免用此造影剂（除非检查为病人带来的益处明显超过冒险成分）。 6、确保病人在接受造影剂前后有良好的水电解质平衡。 7、所有含碘质造影剂均可能妨碍甲状腺功能的检查。甲状腺组织的碘结合能力可能会受造影剂影响而降低，并且需要数日甚至两星期才能完全恢复。 8、孕妇及哺乳期妇女应尽量避免使用。虽然动物实验并未显示碘海醇会损害生育能力或导致畸形婴儿，但怀孕期间应尽量减少使用，直至在病人中进行严格控制的研究有明确的结论为止。此造影剂被排入母乳的程度，虽然估计是相当轻微，但实际情况尚未确定。 9、造影剂也不应与其它药物混合，应使用专用的注射针和针筒。 10、每瓶碘海醇应只供一名病人使用，剩余的部分应弃掉。 11、造影前2小时应禁食。 12、本品如有变色、沉淀则不能使用。 13、孕妇及哺乳期妇女用药：人类妊娠期间使用本品的安全性并未确立。实验性动物研究的结果并不直接或间接表明在人类生殖、胚胎或胎儿发育中的损害作用。因为在妊娠的任何时候都应避免射线的照射，所以在考虑对妊娠妇女使用造影检查时必须慎重权衡利弊。碘海醇注射液不应用于妊娠妇女，除非临床医生认为利远大于弊时。 造影剂在人类的乳汁中排出极少，再者通过胃肠道吸收的量也极少。因此对吃奶的婴儿损害的可能性很小。 14、儿童用药：尚未进行该项实验且无可靠参考文献。 15、老年用药：尚未进行该项实验且无可靠参考文献。 16、药物过量： 临床前的实验数据提示本品有高度的安全范围，在日常血管内使用时还未制定出固定的剂量上限水平。全身性过量使用的可能性很小，除非病人接受高达2000mgI/公斤体重的剂量且超过限定时间。检查的持续时间很重要，因为肾脏耐受高浓度造影剂的能力有限（t1/22小时）。偶然的过量使用最可能发生在对儿童施行复杂的血管检查，特别是多次反复注射高浓度的造影剂。万一过量，必须马上纠正任何水电解质的不平衡。连续监测肾功能3天，如需要可进行血透以消除过量的造影剂。没有特殊的造影剂拮抗剂。

输液相关反应 Hunterase给药的患者可能发生输液相关反应。最常见的输液相关反应大多数为轻中度，包括皮肤反应(荨麻疹、皮疹、瘙痒)、发热、头痛、高血压和潮红。通过减慢输注速率、中断输注或给予药物(抗组胺药和/或皮质类固醇)可以治疗或改善输液相关反应。 速发过敏反应和超敏反应 在Hunterase临床试验及应用中尚未观察到危及生命的严重速发型过敏反应，但在输注Hunterase的同类药物期间观察到一-些患者发生危及生命的严重速发型过敏反应，反应包括呼吸窘迫、缺氧、低血压、惊厥发作和/或血管性水肿。由于可能发生输注期间严重速发型过敏反应，因此输注Hunterase时应准备好随时可用的适当医疗支持措施。如发生输注期间严重速发型过敏反应，则后续输注应在输注前或期间通过使用抗组胺药和/或皮质类固醇、减缓Hunterase输注速率和/或提前停用Hunterase (如果出现严重症状)进行管理。 与给药相关的急性呼吸系统并发症 呼吸功能受损或急性呼吸道疾病患者因输液反应而发生危及生命的并发症风险可能更高。 急性心肺功能衰竭风险 在Hunterase临床试验及上市应用中尚未发现急性心